起首：丁香学术
导读
悉数，包括乳腺癌，齐进展克隆异质性，这些异质性克隆反过来又必须安妥欺压变化的肿瘤微环境，这就需要肿瘤细胞欺压地重组它们的代谢途径，因此好多肿瘤暴表示高度的代谢无邪性。
MYC 是一种原癌基因和多效转录因子，在一系列的恶性进展中，具有高抒发水平的以亚克隆的表情出现，往往与较高的分级和较差的糊口率相干。尽管 MYC 被合计是代谢的主要调整因子，但在多克隆性的病理生理学布景下，这些恶性亚克隆的果真代谢特征仍不清晰。
近日，来自弗朗西斯克里克盘考所等单元的盘考团队在Nature Metabolism发表了题为Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer的文章。该盘考发现，癌症驱动基因 MYC 高抒发的细胞严重依赖维生素 B5 来助长和存活。通过饮食完毕维生素 B5 会引起好多 MYC 介导的代谢改变的逆转，并导致肿瘤助长受阻。
因此，这项盘考详情了维生素和援助因子手脚肿瘤进展的潜在侵扰靶点，将来或可用于肿瘤治愈。
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主要盘考骨子
乳腺多克隆性肿瘤的原位分割
领先，他们经受了乳腺癌中 MYC 异质性的指点性和可跟踪模子，该模子由 WNT1 驱动，但也可采取包含 MYC-ERT2结构，该结构抒发超生理水平的 MYC-ER 交融卵白，该肿瘤模子被称为 WM，波及两个致癌基因。无 MYC-ERT2（WMlow）的克隆抒发 tdTomato 手脚示踪剂，而有 MYC-ERT2（WMhigh）的克隆抒发增效绿色荧光卵白（eGFP），此外还有两个克隆的羼杂型 WMmix。
他们发现，三种 WM 肿瘤类型的代谢组学特征阐发了之前在肿瘤中急性切换 MYC 时的不雅察，包括几种氨基酸水平的加多，以及磷脂酰酒精胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰甘油（PG）。WMhigh肿瘤的代谢分析暴露，与细胞助长相干的通路显贵加多，包括丝氨酸和甘氨酸代谢等。
随后，他们筹划在原位界说与 WM 个体克隆最密切相干的代谢物和代谢途径。为此，他们设想了一种多模态相干成像政策，将解吸电流聚焦电离（DEFFI）质谱成像（MSI）与荧皎白微镜相蚁合。将液相色谱-质谱（LC-MS）和 DEFFI-MSI 共同检测的代谢物进行比较，他们发目下 WMhigh和 WMlow肿瘤中，一些代谢物的漫步具有邃密的一致性。
为了以一种无偏颇的样式分割肿瘤，他们经受了一种最近发表的离子共定位分析步调，该步调把柄通盘得到的图像中离子的同样空间步履将其组合成模块。他们共详情了 6 个离子模块，其中一个与 WMhigh相干，一个与 WMlow相干，这两个模块一朝投射到 WMmix肿瘤组织上，就会凸起克隆特异性的自动分割。通过分析他们的数据，也强调了这种图像和分割步调的鲁棒性。
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维生素 B5 与 MYC 高的肿瘤区域相干
为了详情 MYC 介导的代谢重组的中枢代谢物，他们将举座代谢分析和 MSI 数据相蚁合，索要了通过举座代谢途径分析识别出的悉数具有统计学兴味兴味且改变的代谢居品，并讨论了它们与 WMhigh和 WMlow肿瘤的相干性。
经过分析，他们发现其中相干性最强的是维生素 B5 （泛酸，简称 PA）。PA 是辅酶 A（CoA）的前体，辅酶 A 是一种硫醇，通过酿成硫酯手脚羧基的活化剂。因此，它是好多要道代谢途径所必需的，包括三羧酸轮回和脂肪酸的生物合成和氧化。值得肃肃的是，在 WMmix肿瘤中，维生素 B5 与 WMmix高克隆体有很高的叠加。
为了盘考这一发现的临床相干性，他们领先使用了一组东谈主类患者起首的异种移植（PDXs）皮下移植到免疫受损小鼠。MYC 水平最高或 MYC 转录谱较强的 PDXs 暴露维生素 B5 水平的升高。为了进一步了解 MYC 抒发与维生素 B5 原位抒发之间的关系，他们经受上述相干的 MSI 步调，将 DEFFI 成像与免疫组化（IHC）相蚁合。相干结束也阐发了高 MYC 区域进展出维生素 B5 水平的升高。值得肃肃的是，DEFFI 暴露维生素 B5 高信号强度也与东谈主乳腺癌原发活检中 MYC 高抒发区域有很强的相干性，这支执了 MYC 和维生素 B5 代谢之间关联的临床兴味兴味和总体有用性。
为了详情维生素 B5 在肿瘤 WMhigh区域的积攒照实是由 WMhigh细胞驱动的，他们设想了一种新的、超高分歧率的相干 MSI 期间，该期间蚁合了荧皎白微镜、电子显微镜和纳米级二级离子质谱（NanoSIMS），ag百家乐交流平台允许代谢物掺入的亚细胞定位。分析结束标明，在 WMhigh区域不雅察到的维生素 B5 水平的加多是由于细胞自主地加多了维生素 B5 的经受，然后用于合成卑劣代谢居品。
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MYC 高的肿瘤区域三羧酸轮回的中间居品加多
维生素 B5 手脚辅酶 A 的前体，在糖酵解经由中允许碳参加三羧酸轮回，以及在 α-酮戊二酸改变为琥珀酸的经由中施展中枢作用。接下来，他们向 WM 肿瘤注入葡萄糖或谷氨酰胺，并通过相干的 DEFFI-MSI 和荧皎白微镜原位跟踪其同位素标记的卑劣代谢居品。正如预期的那样，与 WMlow比较，WMhigh肿瘤中的谷氨酰胺剖判代谢加多。
此外，通过对主要代谢化合物的离子图像进行最大强度的归一化后，他们不雅察到三羧酸轮回活性加多与 WMhigh克隆存在昭彰关联。因此，WMhigh克隆具有更高水平的维生素 B5 ，这反过来与更活跃的三羧酸轮回相干。因此，MYC 活性的擢升促进了维生素 B5 的经受和代谢，从而促进了更活跃的三羧酸轮回和代谢居品经受。
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冗忙维生素 B5 会缩短肿瘤的助长
鉴于这些不雅察结束，他们进一步探索了是否不错在治愈上愚弄肿瘤细胞对这一途径的依赖。为了缩短全身维生素 B5 水平，他们对小鼠进行了无维生素 B5 喂食或对照饮食。结束发现，在划定饮食条款下，WMhigh克隆体有锐利的增殖加多趋势，但在冗忙维生素 B5 的情况下，这种助长上风就丧失了。此外，维生素 B5 冗忙也与细胞物化的加多相一致。因此，肿瘤的高效助长需要富余的维生素 B5 供应。
为清晰解维生素 B5 掳掠对肿瘤代谢的影响，他们通过 LC-MS 分析无维生素 B5 饮食或对照组饮食小鼠的肿瘤组织。正如预期的那样，无维生素 B5 饮食小鼠的 CoA 数目显贵减少。此外，大大齐糖酵解中间体、三羧酸轮回中间体、必需和非必需氨基酸和核苷酸齐减少了。
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在机制层面，他们发现复合维生素转运体 SLC5A6 卵白抒发和 MYC 之间有很强的相干性。在一个 MYC 指点的细胞系系统中，他们也阐发了 SLC5A6 的抒发是由 MYC 自主调控的。终末，对公开的 ChIP-seq 数据的分析暴露，MYC 与 Slc5a6 运行子区域的 e-box 蚁合，阐发了 MYC 对 Slc5a6 的平直转录调控。总之，这些数传奇明MYC 不错平直转录激活 SLC5A6。
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结语
要而论之，该盘考标明，MYC 通过平直上调转运卵白 SLC5A6 来加多肿瘤内维生素 B5 水平，这是营救 MYC 增殖和生物合成法子所必需的。通过饮食完毕泛酸会引起好多 MYC 介导的代谢改变的逆转，并导致肿瘤助长受阻。
尽管该盘考将维生素 B5 与肿瘤助长筹备起来，但不成只是完毕癌症患者的维生素 B5 摄入量，因为维生素对于免疫系统抵拒肿瘤也十分关键。盘考东谈主员目下正在制定政策，在不影响免疫系统的情况下采取性地松开肿瘤，以加多得到邃密临床结束的可能性。
本盘考第一作家Peter Kreuzaler说：「往常的肿瘤代谢盘考并不成提供太多对于肿瘤区域奈何不同地使用维生素均分子的主张。通过在这项盘录取使用一种挑升的高分歧率成像期间，咱们不错看到不同肿瘤的见异思迁是奈何不同的，况兼只有拿走一种维生素就不错闭幕一系列癌症驱动事件的发生。在改日，咱们将进一步不雅察在广阔的免疫系统中去除维生素 B5 的影响。」
本盘考通信作家Mariia Yuneva培植说到：「好多东谈主患有癌症，但治愈着力欠安，简略现存的治愈步调毒性太大。肿瘤的代谢依赖性已被探索手脚癌症小鼠模子的潜在治愈靶点，并暴表示但愿。可是，东谈主类的肿瘤要复杂得多，了解不同基因谱的作用，以及肿瘤与东谈主体自己细胞之间的相互作用，对于设想针对东谈主类肿瘤代谢的有用疗法止境关键。平方的肉体功能需要维生素 B5，是以试图完毕维生素 B5 参加肿瘤可能会产生毒反作用。但测试改变维生素水平奈何对治愈产生影响，简略咱们奈何愚弄维生素 B5 代谢来表征一个东谈主患的是什么类型的肿瘤，以及它是否会对不同的治愈产生响应，这将是很真谛的。」
题图起首：站酷海洛
参考文件：
1. Peter Kreuzaler, et al. Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer. Nature Metabolism, 2023.
2. McGuirk, S., Audet-Delage, Y. & St-Pierre, J. Metabolic fitness and plasticity in cancer progression. Trends Cancer Res. 6, 49–61 (2020).
3. Dibble, C. C. et al. NPI3K drives the de novo synthesis of coenzyme A from vitamin B5. Nature 608, 192–198 (2022).
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