在东说念主类神经内分泌系统中，激素前体的正确折叠与分泌至关垂危，是看护生命看成的基石。这一流程的失衡可导致发育极端、痴肥、核心肠尿崩症等多种内分泌代谢性疾病。为应付这一挑战，细胞进化出复杂的内质网质料戒指 （ERQC） 机制对上述流程进行严实监控及提供相应保护。该机制核心在于遏抑激素前体卵白在内质网中诞妄折叠、蓄积或酿成集中体。其中内质网关连降解 （ERAD） 通路和自噬 （autophagy） 通路是两说念关节的防地。文件报说念ERAD通路中最保守的一条分支SEL1L-HRD1通路可识别并断根未折叠卵白；自噬则通过溶酶体道路降解不溶性卵白集中体及受损细胞器。然则，这两大ERQC系统在生理要求下内分泌神经元中怎样动态合作仍不浮现。

近日，中山大学附庸第三病院石国军教学团队、好意思国弗吉尼亚大学皆岭教学团队、中山大学生命科学学院崔隽教学团队合作在Advanced Science上发表了题为Coordinated Role of Autophagy and ERAD in Maintaining Neuroendocrine Function by Preventing Prohormone Aggregation的琢磨论文，该琢磨以小鼠下丘脑中血管加压素（AVP）神经元为模子，共同揭示了ERAD、自噬这两种ERQC系统动态合作、看护精氨酸加压素原（proAVP）的训导与神经元功能的新机制。

作家领先通过哄骗数据库对不同发育时间小鼠下丘脑神经元单细胞测序松手进行分析，象征出了包括10种内分泌神经元在内的32个神经元细胞群。作家发现，在小鼠胚胎期 （E15.5-17.5） 、刚降生 （D0-2） 及降生后 （D10-23） 三个阶段，内分泌神经元中 “自噬”与“内质网应激反馈”通路活性权贵上调，且这种趋势在绝大部分其它神经元中相同存在。而其中激活景象变化最权贵的是AVP神经元与AgRP神经元。作家进一步以AVP神经元为模子，发现不同AVP神经元中，合成AVP的mRNA水平与其中ERAD及自噬通路活性水公道关连。为深化领略AVP神经元中proAVP的质控机制，作家应用TurboID相近象征本事发现野生型proAVP不仅和内质网关连卵白聚合 （如ERAD关节卵白Sel1L） ，况且与溶酶体关连卵白 （如GRN） 聚合，领导proAVP卵白质料戒指可能需要ERAD与自噬的协同参与。在此基础上，作家构建了AVP神经元特异性自噬弱势小鼠 （Atg7AVP） 和ERAD弱势小鼠 （Sel1LAVP） ，发现Sel1LAVP小鼠降生3周龄时即能检测到尿崩症表型，但Atg7AVP小鼠在6月龄傍边才缓缓出现尿崩症表型，领导自噬弱势的AVP神经元导致迟发型核心肠尿崩症。通过下丘脑室旁核 （PVN，AVP神经元富集区之一） 区域免疫荧光染色、同位素象征原位RNA杂交及同位素成像等本事，发现自噬通路弱势AVP神经元中诞妄折叠proAVP蓄积及内质网应激较ERAD弱势小鼠减少，而proAVP训导效果 （轴突中与细胞体中proAVP的比值） 与对照小鼠极端。通过高浸透压模子对增多神经元中proAVP合成及分泌，则发现自噬弱势小鼠不再冒昧代偿分泌满盈AVP而发扬出较野生型小鼠更严重、与ERAD弱势小鼠相似的尿崩症表型。染色发现自噬弱势小鼠在高渗压力下，训导而在轴突中散播的proAVP较平方饮水模子权贵减少，而内质网应激则权贵激活，标明自噬弱势AVP神经元中可能存在代偿机制保护其功能，而高渗要求下该代偿通路活性可能已到平台期或耗竭，从而发生尿崩症。

为进一步探索自噬弱势AVP神经元看护proAVP训导效果的代偿机制，作家通过WB\\TurboID等体外实考据实，ERAD选拔性降解诞妄折叠proAVP单体，而自噬通路则通过FAM134B这一自噬受体依赖道路特异性降解proAVP集中体。此外，作家偶而发现，自噬通路可通过FAM134B依赖的机制降解ERAD关节E3勾通酶HRD1；在小鼠中相同发现自噬弱势AVP神经元中，HRD1卵白水平权贵升高。作家前期报说念HRD1可降解内质网中诞妄折叠proAVP，上述松手领导神经元可能通过ERAD通路的代偿性激活以保护因自噬弱势引起的诞妄折叠proAVP蓄积及神经元挫伤。相等专诚义的是，作家发现小鼠AVP神经元中HRD1卵白水平随鼠龄增长而升高，ag百家乐开奖且轴突中训导proAVP权贵减少，领导朽迈流程中内分泌神经元proAVP等肽类激素合成后诞妄折叠增多，因而需要更高ERAD通路活性增强诞妄折叠卵白断根，以看护内分泌神经元平方功能。而在自噬通路弱势AVP神经元中，HRD1处于较高抒发水平，其水平无法随年岁增长及而捏续增多，领导ERAD代偿功能或活性可能已处于高位或因始终激活而处于耗竭景象，因此在6月龄小鼠启动发扬出尿崩症症状。为了考据上述假说，作家构建了AVP神经元特异性自噬及ERAD双弱势小鼠 （Atg7;Sel1LAVP AVP） ，发现双弱势小鼠出现较单弱势小鼠更严重的尿崩症发扬。通过对小鼠赐与高渗压力模子，发现自噬或ERAD通路弱势均较平方鼠更早发生脱水弃世，而双基因弱势小鼠则较单基因弱势弃世时辰权贵提前，标明小鼠适应浸透压改革需要ERAD及自噬通路的协同作用。

总而言之，上述琢磨揭示了ERAD与自噬动态协同作用确保proAVP正确合成的质料戒指机制，并淡薄了“激素前体训导双重保护系统 （Dualprotection system ofprohormone maturation in theER, DuPPE；PPE乃借用英文中试验室常用的Personal Protection Equipment，个东说念主安全防护竖立这一简称） ”这一模子，为东说念主们清楚神经内分泌激素短少关连疾病的发生、发展提供了新的视角，也为内分泌代谢病及神经退行性疾病等卵白诞妄折叠关连疾病的诊疗及药物研发提供了新靶点、新策略、新念念路。

图解：ERAD通路与ER-phagy通路为神经内分泌细胞中proAVP的训导流程提供了“双保障”。（1）平方要求下，proAVP内质网中合成后，约95%会正确折叠而转运出内质网；约5%会发生诞妄折叠，需要被再行折叠或被内质网质控机制第一皆防地（保障）-ERAD通路降解（Shi G., et al., Qi L., JCI, 2017）。（2）若是大都诞妄折叠proAVP在内质网中蓄积（如始终高浸透压压力等），卓越了ERAD通路降解才能，则诞妄折叠proAVP会发陌生子间二硫键交联而酿成不溶的集中体（aggregates）。此时，内质网质控机制第二说念防地-ER-Phagy激活，在FAM134B 援救下，选拔性降解proAVP集中体。（3）若是ERAD和Autophagy中一条通路缺失，则另一条通路会激活；ERAD缺失会引起Autophagy激活，平直匡助断根proAVP集中体；Autophagy缺失则会激活ERAD，平直降解可溶性的诞妄折叠proAVP，从而减少proAVP集中体蓄积；若是两条通路同期缺失，则大都诞妄折叠proAVP酿成集中体，引起内分泌神经元细胞失能或弃世。ERAD和Autophagy两条通路互相调和，构成保护proAVP等易发生诞妄折叠肽类激素训导及相应神经元功能的两说念防地，为肽类激素等的产生提供了“双保障”。

中山大学附庸第三病院潘序雅大夫、中山大学生命科学学院何星博士、中山大学附庸孙逸仙挂牵病院吴苏助理琢磨员、中山大学附庸第三病院硕士生熊娜为本文的并排第一作家。中山大学附庸第三病院石国军琢磨员、好意思国弗吉尼亚大学皆岭教学、中山大学生命科学学院崔隽教学为该琢磨论文的共同通信作家。

原文流畅：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411662

制版东说念主：十一

BioArt

Med

Plants

东说念主才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排行不分先后）

政策合作伙伴

（*排行不分先后）

转载应知

【非原创文章】本文文章权归文章作家通盘，宽宥个东说念主转发共享，未经作家的允许辞让转载，作家领有通盘法定权益，违者必究。

• ag百家乐开奖
• ADV
• sci
• 丨解
• 石国军