*仅供医学专科东谈主士阅读参考下载AG百家乐
Dato-DXd荟萃免疫救援决议在晚期NSCLC一线救援中展现出雅致的疗效与可控安全性，为一线救援提供新想路。
TROP2是（NSCLC）范围的伏击靶点之一，连年来受到平素柔和。Dato-DXd当作first in class的TROP2 ADC药物，在肺癌中开展了多项临床盘问。近期，欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌救援大会（ESMO TAT）上更新了TROPION-Lung04盘问队伍2和队伍4的数据（纲目号：8O）[1]，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转机性NSCLC中推崇出可耐受的安全性和雅致的抗肿瘤活性，这一恶果丰富了Dato-DXd荟萃救援决议在晚期NSCLC救援中的循证把柄。
值此机会，医学界频谈特邀复旦大学附属中山病院呼吸科肺癌与呼吸介入亚专科张勇磨真金不怕火长远解读该盘问遣散并筹议临床救援最新盘问进展，以飨读者。
盘问解读
盘问配景
TROP2 ADC药物Dato-DXd在III期TROPION-Lung01盘问中已证实其在晚期NSCLC后线救援中具有一定的疗效[2-5]。TROPION-Lung02盘问则揭示了Dato-DXd荟萃帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC一线救援中的潜在救援价值 [6] ，为ADC荟萃免疫救援在晚期NSCLC一线救援范围的愚弄提供了探索所在。
TROPION-Lung04盘问进一步探索了ADC荟萃免疫救援NSCLC的愚弄远景。2023年宇宙肺癌大会（WCLC）申诉了TROPION-Lung04盘问中队伍2/4的初步盘问遣散[7]，Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期NSCLC的一线救援中具有初步疗效及安全性。本次ESMO TAT大会进一步申诉了TROPION-Lung04盘问中队伍2和4的安全性及疗效数据[1]。
盘问想象
TROPION-Lung04是一项1b期、多中心、洞开标签盘问，分为剂量递加/说明和扩张两部分，旨在评估Dato-DXd荟萃免疫救援±铂类化疗救援晚期或转机性NSCLC患者的安全性和耐受性，主要纳入≥18周岁经治或初治的晚期或转机性鳞状或非鳞状NSCLC患者。本次ESMO TAT大会更新了队伍2（Dato-DXd+度伐利尤单抗）和队伍4（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂）秉承一线救援患者的数据。该盘问主要颠倒为安全性和耐受性；次要颠倒包括疾病端正率（DCR）、缓解握续时刻（DoR）、客不雅缓解率（ORR）和盘问者评估的无进展糊口期（PFS）。
图1. TROPION-Lung04盘问想象
盘问遣散
患者基线特征
亏损2024年10月24日，队伍2和队伍4分辩有15例和37例患者秉承两药（Dato-DXd+度伐利尤单抗）和三药（Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂）的一线救援；两队伍均分辩有80.0%和81.1%患者为男性，73.3%和48.6%患者为非鳞状NSCLC，33.3%和43.2%的患者PD-L1抒发＜1%。
图2. TROPION-Lung04患者基线特征
安全性数据
两药和三药救援组中≥3级救援联系的TEAEs发生率分辩为46.7%和62.2%。在两药救援组中，最常见的≥3级TEAEs（发生率＞15%）为口腔炎（13%）和淀粉酶升高（13%）；在三药救援组中，最常见的≥3级TEAEs（发生率＞15%）为贫血（24%）和中性粒细胞减少症（24%）。在救援期间，两药和三药救援组分辩发现2例和3例≥3级的口腔炎，以及各发现1例≥3级药物联系间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，三药组发现1例≥3级的眼表事件。全体来看，安全性可管可控且与既往数据一致。
图3. TROPION-Lung04盘问的安全性数据
疗效数据
在疾病端正方面，两药荟萃组经说明的ORR为53.3%，不雅察到1例迷漫缓解（CR）和7例部分缓解（PR）；DCR达86.7%；中位DoR为15.0个月（95%CI 4.5-28.8）。
三药荟萃组经说明的ORR为56.8%，不雅察到21例PR，中位DoR为8.8个月（95%CI 5.8-NE），DCR达89.2%；值得留意的是，在非鳞状NSCLC亚组中，经说明的ORR高达66.7%。
在鳞状和非鳞状两种不同的组织学类型以及不同PD-L1抒发水平的患者中，两药组与三药组均展现出缓解。
两药组和三药组的中位PFS分辩为7.3个月（95%CI 2.0-29.5）和8.7个月（95%CI 5.6-10.1）。
图4. TROPION-Lung04的肿瘤缓解数据
图5. 靶病灶直径总数的最好百分比变化
图6. TROPION-Lung04盘问的PFS数据
盘问论断
本次更新的TROPION-Lung04盘问数据领略，Dato-DXd荟萃度伐利尤单抗±卡铂一线救援晚期或转机性NSCLC推崇出雅致的抗肿瘤活性，且在不同组织学亚型和PD-L1抒发水平的患者中均不雅察到了肿瘤缓解。全体安全性也与既往报谈一致，莫得发现新的安全信号。这一遣散标明Dato-DXd荟萃免疫疗法（±化疗决议）在晚期NSCLC一线救援中展现出积极的信号，有望为改日的救援探索提供新的想路。期待改日更多更大型的盘问进一步挖掘ADC药物荟萃救援决议在晚期NSCLC一线救援中的后劲。
大众点评
崭露头角，Dato-DXd单药在晚期NSCLC二线及后线救援中取得打破
NSCLC约占通盘肺癌病例的85%[8]，近50%的NSCLC患者确诊时已为晚期[9]。现时，靶向救援和免疫救援灵验补充了既往以化疗为主的晚期NSCLC救援战略，但晚期患者的预后仍然回绝乐不雅。因此，亟须寻求新的救援技巧。TROP2是晚期NSCLC救援的伏击盘问靶点，在64%的肺腺癌和75%的鳞癌中高抒发[10,11]，与肿瘤患者的糊口期裁减和不良预后致密联系[12,13]。
Dato-DXd等靶向TROP2的ADC药物在NSCLC的后线救援中领略出救援后劲，其中TROPION-Lung01盘问是首个在肺癌范围取得主要颠倒（PFS）阳性的III期临床检会，领略出Dato-DXd在晚期NSCLC的后线救援中具有潜在获益，且亚组分析发现，非鳞癌患者与伴可靶向基因组变调（AGA）患者秉承Dato-DXd救援PFS获益更佳；在探索性分析中，通过定量通顺评分所笃定的TROP2膜圭臬化比率（QCS-NMR）阳性患者秉承Dato-DXd救援可取得更优获益，TROP2 QCS-NMR有望成为首个可用于展望NSCLC患者秉承Dato-DXd疗效的缠绵病理学生物秀美物[2-5]。
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲分会（ESMO Asia）公布了TROPION-Lung01盘问和TROPION-Lung05两项盘问的汇总分析，Dato-DXd在总东谈主群中经BICR评估的ORR为42.7%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月；值得留意的是，在奥希替尼经治东谈主群中经BICR评估的ORR为44.8%，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.7个月[14]。遣散领导，Dato-DXd在EGFR TKI耐药NSCLC患者中取得了一定的疗效，有望破解NSCLC患者在EGFR TKI耐药后所面对的救援贫瘠。
基于上述盘问遣散，Dato-DXd近期被好意思国食物药品监督束缚局（FDA）授予打破性救援认定并纳入优先审评，AG百家乐积分用于救援经治的局部晚期或转机性EGFR突变NSCLC成东谈主患者。
后劲初现，Dato-DXd荟萃免疫在一线救援中初显疗效，布局多项III期盘问
Dato-DXd在晚期NSCLC后线救援上取得打破的同期，正向一线救援积极迈进。Ib期TROPION-Lung02盘问旨在评估Dato-DXd荟萃帕博利珠单抗±铂类在不伴AGA晚期NSCLC患者中的初步安全性和疗效。盘问遣散领略，一线救援东谈主群中，Dato-DXd与帕博利珠单抗荟萃救援组的ORR为52%，Dato-DXd+帕博利珠单抗+铂类化疗荟萃组的ORR为56%，两组的DCR分辩为88%和89%[5]。这一盘问遣散领导，Dato-DXd荟萃帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC一线救援中具有一定的疗效，何况无论PD-L1抒发如何，均可不雅察到疗效获益。
TROPION-Lung04盘问更新数据领略，Dato-DXd荟萃度伐利尤单抗两药和三药决议均展现出雅致的疗效，两药组的ORR为53.3%，中位PFS为7.3个月，DCR达86.7%，中位DoR为15.0个月；三药组的ORR为56.8%，中位PFS为8.7个月，DCR为89.2%，中位DoR为8.8个月。这些数据标明，两药和三药决议均可使晚期NSCLC患者取得握久且深度的缓解。亚组分析领略，两药及三药决议在非鳞癌东谈主群中的ORR分辩为54.5%和66.7%，在鳞癌东谈主群的ORR分辩为50.0%和47.4%，这领导Dato-DXd荟萃免疫±化疗决议可能在非鳞癌东谈主群中具有更好的疗效[1]。总之，ADC荟萃免疫±化疗救援决议可当作晚期NSCLC一线救援的探索所在，然则，能否在OS上取得显耀性获益，高出现存的免疫荟萃化疗方式，仍有待不雅察，期待OS遣散进一步公布。改日仍需要III期盘问来考据TROP2 ADC荟萃免疫救援在晚期NSCLC中实在证性获益，同期，如何更精确地筛选出ADC荟萃免疫救援的获益东谈主群，亦然伏击的探索所在。
ADC药物荟萃免疫救援的安全性是临床柔和的要点之一。从作用机制上看，ADC药物大略通过领导免疫原性细胞物化，刺激肿瘤特异性免疫支吾，并增多T细胞向肿瘤微环境的浸润，从而与免疫检查点阻止剂阐发协同作用。安全性上，ADC药物和免疫检查点阻止剂的不良响应谱经常并不重迭，这进一步领导了两种药物荟萃救援的可行性[15]。现存数据领略，晚期NSCLC一线圭臬救援免疫荟萃化疗决议≥3级不良响应发生率约在60%~72%[16-18]。在TROPION-Lung04盘问中，两药和三药队伍≥3级救援联系的救援后出现的不良事件（TEAEs） 发生率分辩为46.7%和62.2%，以及两队伍分辩仅发现1例≥3级药物联系ILD/非感染性肺炎。这一遣散标明Dato-DXd荟萃免疫疗法（±化疗决议）安全性可管可控，并未出现新的安全信号，从而在安全性方面援助了这一救援决议在晚期NSCLC一线救援中的愚弄后劲。
图7. Dato-DXd在NSCLC范围中III期盘问布局
总之，Dato-DXd单药在晚期NSCLC的二线及后线救援领略出一定的疗效，荟萃免疫在晚期NSCLC一线救援中展现出积极的救援远景。Dato-DXd在肺癌范围进行了全面部署，从后线到前方，从单药到荟萃，积极鼓动多项临床盘问。当今，正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR等III期临床盘问正在评估Dato-DXd荟萃免疫一线救援晚期NSCLC的疗效和安全性，这些盘问遣散将为Dato-DXd荟萃救援决议在晚期/转机性NSCLC一线救援中的疗效和安全性提供更有劲的把柄援助。同期，从当今的盘问数据来看，仍有许多未措置的问题，对于TROP2 ADC药物的最好获益东谈主群，生物秀美物探索、荟萃救援的疗效和安全性如何进一步均衡等均有待进一步的盘问探索。期待改日更多盘问把柄的累积，为NSCLC临床救援提供更多参考。
大众简介
张勇 磨真金不怕火
复旦大学附属中山病院呼吸科肺癌与呼吸介入亚专科副主任
中华医学会呼吸分会肺癌后生互助构成员
中国呼吸肿瘤互助组后生委员
中国医生协会呼吸分会盘问责任委员会委员
中国医生协会内镜分会呼吸内镜委员会后生委员
中国抗癌协会个束缚专委会委员
中国医药生物时期协会基因检测时期分会委员
中国低级卫生保健基金会肺癌生物秀美物公益基金会束缚委员会委员
中国老年学和老年医学会呼吸分会委员
宇宙华东谈主肿瘤医生协会后生委员
上海市医学会呼吸分会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫救援委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜委员会委员
上海市抗癌协会内镜分会会员
专科所在肺癌的分子机制和呼吸内镜微创介入救援
精彩资讯等你来
参考文件：
[1]Cuppens K, Papadopoulos PK, Nishio M, et al. First-Line Datopotamab Deruxtecan + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Results from TROPION-Lung04 (Cohorts 2 and 4). 2025 ESMO TAT. Abstract 8O.
[2]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial. ELCC 2024. 59P.
[3]Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 9:JCO2401544.
[4]Sands J, Lisberg A, Okamoto I. et al. Datopotamab Deruxtecan Vs Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Final Overall Survival from TROPION-Lung01. 2024 WCLC. OA08.03.
[5]Garassino MC, Sands J, Paz-Ares L, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11.
[6]Levy BP, Paz-Ares LG, Su WC, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION-Lung02. 2024 ASCO. 8617.
[7]Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06.
[8]Zhang T, Qiu L, Cao J, et al. ZFP36 loss-mediated BARX1 stabilization promotes malignant phenotypes by transactivating master oncogenes in NSCLC[J]. Cell Death Dis, 2023, 14(8): 527.
[9]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer Statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33.
[10]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes[J]. Oncotarget, 2017, 8(17): 28725-28735.
[11]Mito R, Matsubara E, Komohara Y, et al. Clinical impact of TROP2 in non-small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation[J]. Pathol Int, 2020, 70(5): 287-294.
[12]Pak MG, Shin DH, Lee CH, et al. Significance of EpCAM and TROP2 expression in non-small cell lung cancer[J]. World J Surg Oncol, 2012, 10: 53.
[13]Li Z, Jiang X, Zhang W. TROP2 overexpression promotes proliferation and invasion of lung adenocarcinoma cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 470(1): 197-204.
[14]Ahn MJ, Sands J, Lisberg AE, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia. LBA7.
[15]Tarantino P, Ricciuti B, Pradhan SM, et al. Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(8):558-576.
[16]Nishio M, Barlesi F, West H, et al. Atezolizumab Plus Chemotherapy for First-Line Treatment of Nonsquamous NSCLC: Results From the Randomized Phase 3 IMpower132 Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(4):653-664.
[17]Rodríguez-Abreu D, Powell SF, Hochmair MJ, et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Oncol. 2021;32(7):881-895.
[18]Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed as first-line therapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: 5-year outcomes of the CameL randomized phase 3 study. J Immunother Cancer. 2024;12(11):e009240. Published 2024 Nov 27.
* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点
