撰文 | 王立铭AG百家乐计划
导读
你好，我是王立铭。2025年2月6日，第72期巡山敷陈又和你碰面了。
这期敷陈的主题是好意思国祯祥德科学（Gilead Sciences）开垦的一款长效“疫苗”，来那帕韦（Lenacapavir）。你可能预防到，这里我们讲到来那帕韦的时候，给疫苗两字打上了引号。这是因为，严格来说，来那帕韦是一款通过纷扰艾滋病毒复制来防患感染的药物，而不是传统真义上通过激勉免疫挂念来防病的疫苗。
这款改进性的家具，在2024年7月和11月揭晓的两个临床闇练中取得了惊东说念主的疗效。况兼，它还在2024年12月22日和2025年1月2日，分歧获取了好意思国药监局和中国药监局的上市许可，用于艾滋病防患。这项计划可谓是艾滋病防患限制的一次首要打破，可能会透澈改动全球防控艾滋病的方式，是以畸形值得我们好好柔和一下。这期敷陈，我们就来仔细梳理一下来那帕韦的研发历程和临床数据，望望它是何如一步步走到今天的。
艾滋病毒和艾滋病的基本宗旨
发轫，照旧要简易先容一下HIV和AIDS这一双宗旨。
HIV便是东说念主们常说的艾滋病毒，认真称号是东说念主类免疫纰谬病毒（Human Immunodeficiency Virus），是一种能够有益感染东说念主体特定免疫细胞的病毒。这种病毒粗略率开头于非洲生计的灵长类动物，并在约莫100年前获取了在东说念主类全国中传播的本事[1]。在1980年代，好意思国和法国的科学家终于揭开了它的巧妙面纱，初度发现并描写了HIV。现实上，HIV病毒颗粒是一个直径约莫120纳米的二十面体，从外到内分红三层，最外层是病毒的外膜，来自宿主细胞的细胞膜；中间层是病毒卵白质酿成的考究衣壳；病毒基因组RNA分子则荫藏在衣壳里面[2]。
而AIDS则是东说念主们常说的艾滋病，认真称号是获取性免疫纰谬概括征（Acquired Immune Deficiency Syndrome），它是由艾滋病毒感染东说念主体所引起的疾病。我们来简易先容一下，艾滋病毒是何如导致艾滋病发病的：艾滋病毒参预东说念主体后，会愚弄外膜上的特殊卵白质分子，精确地锁定并入侵免疫细胞。接着，病毒将我方的RNA基因组开释到免疫细胞里面，通过逆转录经由滚动为DNA，并整合到宿主细胞的基因组中。在免疫细胞内，病毒束缚复制、衍生，最终导致免疫细胞的死亡，从而严重减弱了免疫系统。需要预防的是，艾滋病毒感染到艾滋病发病之间，往往有几年以致十几年的避让期。这段时天职，病毒会在东说念主体中执续复制，束缚闭塞免疫细胞，最终导致东说念主体免疫系统的透澈崩溃。到这个阶段，各式正本看似东说念主畜无害的病原体，从细菌到真菌，从寄生虫到病毒，都会在东说念主体中展示出惊东说念主的闭塞力，并最终导致患者的死亡。
自1980年代艾滋病开启全球大流行于今，依然有卓绝8000万东说念主感染艾滋病毒，卓绝4000万东说念主死于艾滋病。畸形是在艾滋病毒的发祥地非洲，艾滋病毒在青丁壮群体中的感染率动辄卓绝10%以致更高，严重恫吓了这块陈旧大陆的社会和经济发展出息。因此，阻断艾滋病毒纷扰，扫除艾滋病恫吓，既是遑急的医常识题，亦然遑急的社会问题。
反抗艾滋病毒的挑战与药物打破
而在反抗艾滋病毒的历程中，尽管科学家们束缚尝试打破，但濒临的挑战仍然很大。
当今，阻断病毒感染最有用的方针是开垦疫苗。这种有缱绻其实早有持重的前例。比如，东说念主类依然通过疫苗奏效隐藏了天花病毒的恫吓，况兼在全球界限内大幅度减少了脊髓灰质炎病毒的传播，撤消它已近在目下。但很缺憾的是，针对艾滋病毒的疫苗开垦却轮番维艰，频频失败。2009年，一款被东说念主们委托厚望的疫苗在泰国进行的RV144闇练中看到了部分防患成果，一时引起了巨大的公论海浪[3]，但后续的数据分析却娇傲，它的成果并不尽如东说念主意；到2020年，一款假想想路访佛的疫苗，又在南非进行的HVTN702中惨遭滑铁卢[4]。过后归因，计划者们以为，艾滋病毒的好多生物学特征，举例名义结构、复制和感染方式等等，自然便是疫苗的克星。
既然疫苗这条路走欠亨，剩下的就只须药物了。客不雅来说，以前三四十年间东说念主类依然开垦出了好多针对艾滋病毒的药物，有的药物通过扼制艾滋病毒的基因组RNA复制来拦阻病毒扩散（逆转录酶扼制剂，举例皆多夫定）；有的扼制艾滋病毒的卵白酶行径，从而纷扰艾滋病毒的拼装（卵白酶扼制剂，举例利托那韦）；有的不错拦阻艾滋病毒参预免疫细胞（举例恩夫韦地）。恰是基于这些药物的组合，降生了闻明的“鸡尾酒疗法”。这套疗法由好意思国华侨科学家何大一在1990年代建议，将机制不同的几种艾滋病药物搀杂使用，以最猛进程地扼制病毒行径，保护东说念主体免疫机能[5]。
在鸡尾酒疗法的加执下，执续接收妥善调理的艾滋病毒感染者，不错获取和常东说念主进出不大的生计质料和预期寿命。但药物存在的问题也很凸起：和一针下去管很久的疫苗不同，药物无法透澈撤消艾滋病毒，需要终生按时按量服用。与此同期，患者还需要把柄耐药性和反作用去如期退换药物组合。对患者来说，这无疑是巨大的经济和生计使命，在不发挥国度尤其如斯。
值得预防的是，在防患性的疫苗和调感性的药物之间，还有第三条路取得了巨大的打破，那便是愚弄药物进行所谓的显现前防患（PrEP, Pre-Exposure Prophylaxis）。这里我们先来简易先容一下，什么是显现前防患。这个词的含义是，关于那些还莫得感染病毒、但生计在容易感染病毒的环境中的东说念主，使用药物来幸免他们被感染。打个譬如，若是一个女性尚未感染艾滋病毒，但她的良伴却依然是艾滋病毒感染者，那么前者就有可能在性生计中被后者感染。若是存在有用的显现前防患药物，百家乐AG前者就不错安全生计不被感染。提及来这个词好像有点绕口，但我举个例子你详情就能赫然：闻明的流感“神药”达菲（奥司他韦/oseltamivir），除了能用于流感调理，也能提供流感的显现前防患。因此，在流感高发的季节，经常要和流感病东说念主打交说念的医护就业者，就不错通过服用达菲来防患感染[6]。
现实上，说到这你可能很容易瞎预见，若是将用于调理艾滋病的药物在感染前就旧例服用，也许能够完了显现前防患的成果。因为在艾滋病毒参预东说念主体初期，病毒含量还尽头低，只须有用地拦阻了病毒的复制和传播，东说念主体免疫系统就能有用识别和杀死数目有限的病毒。事实也照实如斯，比如两款依然批准上市的艾滋病显现前防患药物，TDF和TAF，便是这样的就业旨趣。这两种药物都是由恩曲他滨（emtricitabine）和不同模式的替诺福韦（tenofovir）构成的复方制剂，二者均为艾滋病毒逆转录酶扼制剂。计划阐明，只须每天按时服用这些药物，就能将艾滋病毒感染的风险裁减99%。
这个想路听起来似乎很好意思，但反复推敲一下则否则。让一个健康东说念主每天都按时吃药、而且照旧存在不少反作用的药，自身便是个反东说念主性的任务。一不珍爱就可能错过服药，再懒一懒可能就三天打鱼两天晒网了。更别提，和艾滋病感染者一皆生计并不一定会被传染——比如男女之间的阴说念性交，感染风险以致不到0.1%。在这种情况下，让那些显现在潜在危境中的健康东说念主日复一日地坚执吃药，照实是件很难作念到的事。
说到这里其实前途也依然尽头明确了：显现前防患这条路依然被阐明时候上可行，独一的问题是天天服药反东说念主性。那么，若是能开垦一款药物，用一次，几个月、几年以致更永劫天职都能完了显现前防患，那艾滋病的传播问题在很猛进程上就能被料理了。
来那帕韦：长效防患药物的创新
可喜可贺的是，本期敷陈的主角来那帕韦恰是这样一款药物。它由好意思国祯祥德公司开垦，率先的变装是一款艾滋病调感性药物。但和上头我们计议过的几类药物不同，它的作用机制比较独有，它能够精确地镶嵌艾滋病毒衣壳卵白之间，拦阻艾滋病毒颗粒的拼装[7]。2022年，好意思国药监局批准了这款药物上市，用于艾滋病患者调理。
与此同期，祯祥德科学的计划者们还发现，这款药物在东说念主体中的撤消速率很慢，半衰期很长，一次皮下打针能看守卓绝24周的有用剂量。这个发现，严容庄容地向东说念主们展示了来那帕韦看成一款长效显现前防患药物的巨大后劲。因此在2021年，祯祥德同步开启了多个3期临床闇练，Purpose 1-4，测试来那帕韦看成显现前防患药物的作用。
几个计划都是经典的未必双盲多中心临床闇练，但针对的是不同的艾滋病高危群体。举例Purpose 1针对的是生计在非洲艾滋病高发地区的顺性别年青女性（也便是说受试者是女性，同期有男性性伴侣），而Purpose 2则包含多个类别：顺性别同性恋男性（男性，且自以为男性，并有男性性伴侣）；转性别男性和女性；以及非二元性别者（也便是无法用男女两性进行自我界说的东说念主），Purpose 4则针对吸毒者，等等。
2024年7月，Purpose 1的临床数据率先发表于《新英格兰医学杂志》[8]。莫得被艾滋病毒感染的卓绝5000名健康受试者按照2:2:1的比例分为三组，第一组每半年接收来那帕韦一次皮下打针、第二和第三组需要逐日口服TAF或TDF。在1年不雅察期内，TAF组有39东说念主被发现艾滋病毒感染，TDF组有16东说念主感染，感染率分歧是2.92/100东说念主-年和1.69/100东说念主-年，和当地社会的基准感染率进出不大（2.41/100东说念主-年）。而接收来那帕韦打针的东说念主群完了了0感染，感染率显赫低于社会基准以及口服药物。
2024年11月，Purpose 2 的临床数据也发表于《新英格兰医学杂志》[9]，并取得了访佛的邃密成果。3000多位健康受试者按2:1分组，前者接收来那帕韦打针，尔后者需逐日口服TDF。在不雅察期内，第一组有2东说念主感染，感染率为0.1/100东说念主-年，而第二组有9东说念主感染，感染率为0.93/100东说念主-年。看成参照，当地的基准感染率约为2.37/100东说念主-年。
一句话追想，这两项临床计划阐明了只需要半年打针一针，来那帕韦就能尽头有用地防患艾滋病毒感染。比拟每天吃药的TAF/TDF有缱绻，来那帕韦在升迁患者着力性方面有了巨大的向上，若是真能大面积执行和坚执使用，艾滋病的大流行真有可能被闭幕。另外值得预防的是，这个限制还不光是来那帕韦这根独苗在拔擢。早在2021年，来自好意思国ViiV Healthcare公司的药物卡博特韦（cabotegravir）依然获批上市，每两个月打针一针，也不错有用地完了艾滋病毒的显现前防患[10][11]。一朝这层窗户纸被捅破，改日更强力、更长效的显现前防患药物有可能还会出现。在我看来，若是能完了每年一针就高效防患，那执行起来基本就莫得太大的时候费解了。
诚然，我们也需要知说念，料理任何一种庸俗流行的传染病，都不单是是一个药物开垦和医常识题，更是社会料理的首要课题。艾滋病的大流行不太可能只是靠一款药物远离，因为即便药物果然神药，坐褥、执行、监督使用这款药物还需要强有劲的政府、完善的社会料理体系，以及永恒长远的全球互助。服气经验过新冠疫情的我们对此都引入歧途。比如很容易预见的问题是，当今来那帕韦针剂的价钱高达4万多好意思元一年，绝大大都东说念主压根无法承受；在弘大不发挥国度和地区，打针剂分发需要的物流和冷藏设置粗略率也不健全。还有，何如劝服高危东说念主群，畸形是诸如吸毒者和性就业者这样的边际东说念主群快意如期接收打针液，亦然个难题。要知说念，使用避孕套是个更通俗和低廉的阻断艾滋病传播的技能，但执行起来照样贫瘠重重。
但探究到东说念主类照实通过我方的辛劳治服了天花和脊髓灰质炎两个劲敌，我们对东说念主性和东说念主类的改日，也许还不错抱有一些愈加好意思好的期待。
好了，这便是本期巡山敷陈的全部内容。
参考文件：
[1]https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline
[2]https://www.nature.com/articles/nrmicro2747
[3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0908492
[4] https://www.niaid.nih.gov/news-events/experimental-hiv-vaccine-regimen-ineffective-preventing-hiv
[5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7616996/
[6] https://www.cdc.gov/bird-flu/media/pdfs/2024/07/Oseltamivir-EUI-HCP_1.pdf
[7] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8188729/
[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407001
[9] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2411858
[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101016
[11] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00538-4/fulltext