耐药细菌的出现大大加重了细菌感染对东谈主类人命的大家遏止。斥地梗概隐藏细菌、同期最大终了地裁减宿主毒性并幸免疏通耐药性的新式抗菌试剂是十分关键的。抗菌肽 (AMP) 和它们的团员物模拟物，因其庞杂的抗菌活性且不易产生耐药性的上风已被斥地为传统小分子抗生素的替代品2022年AG百家乐假不假，但由于宿主毒性以及体外评估与体内性能之间的各异，抗菌团员物的临床弯曲仍然具有挑战性。大巨额获准用于临床的抗菌肽齐是具有2-5个带正电荷基团的环状寡肽，包括短杆菌肽S、杆菌肽、多粘菌素B、粘菌素和达托霉素等。环状寡肽/寡聚物的优点包括 (i) 环状拓扑结构具有更高的连合亲和力和特异性，卵白水解深切性和优于线性雷同物的膜渗入性；(ii) 与团员物比拟，低聚物中阳离子电荷密度较低，可升迁体内抵抗革兰氏阳性菌的系统功效。然则，抗菌环状低聚物的斥地仍然受到低效合成要道和高毒性的拆开。因此，高效合成更雷同于环状抗菌肽的生物相容性环状低聚物显得尤为关键。
近日，华南理工大学前沿软物资学院唐雯课题组提议了一种从硫辛酸繁衍物制备阳离子环状寡聚物 (CCOs) 的有用要道。该类环状寡聚二硫化物罗致阴离子开环团员偶联环化解聚的一锅法级联反应赢得。这种要道提供了很多临床批准的抗菌肽中具有的优选环状拓扑结构，产量高且易于纯化。同期，CCOs阐扬出广谱且强效的抗菌活性、高聘任性和在收复环境中快速降解的智商（暗意图1）。此项责任推广了二硫化物基化合物的分子平台，为责罚耐药性细菌感染危急提供了新的责罚有缱绻。
暗意图1. 阳离子环状寡聚二硫化物的暗意图。
作家通过阴离子开环团员得到氨基官能化的环状寡聚物pre-CCO1，优化团员反应条款可得到鲜明的、高产率的环状寡聚二硫化物。脱保护后含有阳离子的环状寡聚物二硫化物CCO1，可通过多种结构表征技艺，举例NMR、MALDI-ToF等证明最终居品中仅存在环状结构且重迭单元个数为3-8，莫得可检测到的线性团员物（图1）。除此以外，通过紧密盘考单体开动浓度、反适时刻以及反应溶剂等身分对团员活动的影响，作家证明了其环状结构由开环团员偶联环化解聚的一锅法级联反应赢得，环状低聚物为热力学故意的居品（图2）。
图1. 环状寡聚二硫化物的合成与结构表征。
图2. 优化合成条款，得到弯曲率高、易纯化的CCO1。
中性亲水基团已被诠释注解可通过减少溶血和不良卵白质复合来裁减毒性并在物理化学条款下保抓抗菌团员物的抗菌功效。为了弯曲 CCO1的细胞毒性，作家将带有不同链长亲水基团的单体与阳离子单体共聚，通过弯曲化学计量系统地调整 pre-CCO2s 和 pre-CCO3s 中的阳离子/亲水比。作家通过多种结构表征技艺通常证明了共聚物均为环状结构，且重迭单元个数与均聚物雷同（仍为3-8个）（图3）。
图3. 含有亲水基团的环状寡聚二硫化物的合成与表征。
二硫键对生物体内的收复性和氧化性物资有反应性。谷胱甘肽 (GSH) 的浓度在细胞外环境中为微摩尔水平，而在细胞质中为毫摩尔水平。作家通过系统监测CCO1由GSH触发的降解活动，发现当重迭单元的开动浓度 [RU] 0 远高于 [GSH] 0 时，CCO1的降解是总体伪一级反应， Rdp = kdp,app.[GSH]，其中 kdp,app .是表不雅降解反应常数（图4 A, B）。二硫键还不错被活性氧物资（举例 H 2O 2）进一步氧化，变成更亲水的亚砜（-SO-）和砜（-SO 2-），使聚硫辛酸具有抗炎作用。因此，作家用雷同的要道监测了CCO1被氧化的经由，发现CCO1的氧化是一个总体二级反应， Roxi. = koxi,app.[RU][H 2O 2]，其中 koxi,app.是表不雅氧化反应常数（图4 C, D）。CCO1的降解居品实在无抗菌特质，溶血率与细胞毒性低于CCO1。共聚分子的降解居品也阐扬出邃密的生物相容性（图4 E-G）。因此，GSH激励的降解确保了低细胞毒性并摒除了药物在环境中的积蓄，AG百家乐是真的么故意于永久治愈。
图4. 环状寡聚二硫化物的氧化收复反应性。
细菌本质的收尾标明，CCO1对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌阐扬出强效且广谱的抗菌活性，CCO1对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（MIC）为6.25 μg/mL，对大肠杆菌的MIC为12.5 μg/mL（图5A）。CCO1 在细菌杀菌能源学测定中阐扬出快速杀菌智商，4×MIC 下30分钟内杀死跳跃99.9%的金黄色葡萄球菌，2×MIC下仅 5 分钟即可杀死跳跃99.9%的大肠杆菌（图5B）。在亚MIC浓度的抗菌药物培养24代后，CCO1对金黄色葡萄球菌和均未产生耐药性，比拟之下，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌对环丙沙星产生了显著的耐药性，MIC差别增多了512倍和32倍（图5 G-J）。共聚分子具有与CCO1雷同的抗菌活性，而引入亲水基团升迁了该类环状寡聚物在血清中的深切性（图6）。
图5. CCO1的抗菌活性以及耐药性测试。
图6. 含亲水基团的CCOs的抗菌活性。
作家计较了CCOs对金黄色葡萄球菌的聘任性指数 (SI 1，就是 HC 50/MIC)，其中4种 CCOs 的 SI 高于1280，这与之前报谈的最初的 AMP 雷同物至极，亲水基团的引入增强了血清中的抗菌深切性并裁减了体外细胞毒性，其中CCO2-64% 在该类低聚物中阐扬出最高的抗菌活性和最高的细胞存活率（图7）。
图7. CCOs的生物安全性。
作家通过小鼠背部伤口感染模子，考据了CCOs在体内的抗菌效果。与对照组比拟，CCO1和 CCO2-64%的菌落变成单元 (CFU) 差别减少了1.44个对数和 2.30个对数，有用减少了感染伤口中的细菌，经过切片组织分析发现该类分子也可故意于伤口快速愈合（图8）。
图8. CCOs在小鼠全层伤口感染模子中的体内抗菌活性盘考。
转头与揣测：在该责任中，作家愚弄硫辛酸繁衍物开环团员的动态特质假想了氧化收复反应性阳离子环状寡聚二硫化物的有用合成蹊径。盘考收尾标明，环状寡聚二硫化物在体外和体内均阐扬出广谱和强效的抗菌活性，同期具有出色的生物相容性。同期，反应能源学的收尾阐扬出该类寡聚物在谷胱甘肽浓度升高的情况下可快速降解以摒除抗菌剂对日常组织和环境的无谓要深切，且能断根活性氧化物资，有助于阐扬抗氧化和抗炎作用。总之，环状寡聚二硫化物的合成计谋浮浅而有用，为治愈细菌感染以责罚抗菌素耐药性贫乏提供了一种新器具。
该盘考服从以“Synthesis of Cationic Cyclic Oligo(disulfide)s via Cyclo-depolymerization: A Redox-responsive and Potent Antibacterial Reagent”为题发表于海外著明学术期刊《Journal of the American Chemical Society》（JACS）。华南理工大学博士生郭佳为本文的第一作家，共同通信作家是华南理工大学唐雯副耕作和好意思国杜克大学Matthew L. Becker耕作。
唐雯盘考团队简介：
唐雯，华南理工大学前沿软物资学院副耕作，特聘副盘考员（个东谈主先容：https://www2.scut.edu.cn/SESM/2022/0919/c33012a481132/page.htm）。2008年获北京大学化学学士学位；2014年获好意思国Akron大学高分子科学博士学位，盘考标的为具有生物活性的多肽修饰的高分子材料在组织工程中的应用；2014年-2017年在MIT担任博士后盘考员，盘考标的为可控开释的维生素和多种矿物资的环境反应高分子微米小球载体。2017年12月入职华南理工大学，主要盘考鸿沟为环境反应的抗菌高分子材料、基于多肽可控拼装的药物寄递等。迎接高分子、化学、物理、材料等关连专科的同学加入团队。
论文信息：
Guo, J.; Zhang, S.; Tao, Y.; Zheng, W.; Cheng, H.; Li, H.; Wang, Z.; Gou, Y.; Zhu, J.; Li, L.; Liu, Y.; Becker, M. L.; Tang, W., Synthesis of Cationic Cyclic Oligo(disulfide)s via Cyclo-Depolymerization: A Redox-Responsive and Potent Antibacterial Reagent. J. Am. Chem. Soc.2025, doi: 10.1021/jacs.4c16627.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c16627
开首：高分子科学前沿
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