撰文 | 一只鱼
细胞毒性CD8+ T淋巴细胞（CTL）在抗免疫中至关紧迫，但它们在肿瘤中时时功能失调。保管CTL活性的细胞因子可能不错促进癌症免疫挽回，但在临床应用中奈何幸免炎症毒性仍然是一个挑战。
近日，来自好意思国Genentech的Nathaniel R. West相关团队在Nature上发表题为IL-27 elicits a cytotoxic CD8+ T cell program to enforce tumour control的文章，发现CTL特征基因的抒发与东谈主类和小鼠肿瘤中IL27的抒发密切有关。在小鼠中，IL-27告成作用于肿瘤特异性CTLs，促进其在肿瘤微环境中的合手久性和效应功能。此外，体内引导IL-27过抒发或用半衰期延迟的IL-27卵白挽回未必促进肿瘤的消退，并具有清雅无比的耐受性，增强抗肿瘤CTLs的细胞毒性要津，并能与PD-L1扼制剂协同作用。在承袭抗PD-1/PD-L1挽回的患者中，IL-27的高抒发与较好的临床响应有关。
为了讨论细胞因子与东谈主类肿瘤中CTLs浸润之间的关联，相关东谈主员领先界说了一个由CD8A和细胞毒性机制组分 （GZMA、GZMB、GZMH、GZMK、PRF1和NKG7） 组成的CTL基因抒发特征 （CTLsig） 。随后，他们将这一特征与来自癌症基因组图谱 （TCGA） 的肿瘤样本中201个编码细胞因子的基因抒发进行了有关性分析，发现CTLsig与IL27和EBI3呈现强有关性，这两个基因分手编码异二聚体细胞因子IL-27的p28和EBI3亚基。为了叙述IL-27与肿瘤浸润性CTLs之间的功颖悟系，他们应用小鼠肿瘤模子进行了一系列体内相关，scRNA-seq分析暴露Il27和Ebi3仅在髓系细胞中共同抒发，而IL-27受体组分IL-27RA （由Il27ra编码） 和gp130 （由Il6st编码） 的仅在T细胞和当然杀伤 （NK） 细胞中抒发。进一步，他们用IL-27中庸抗体处置小鼠，发现肿瘤滋长加速，肿瘤中CTL减少，因此IL-27关于抗肿瘤CTL响应是必需的。
接下来他们用IL-27R兴隆剂处置肿瘤小鼠，发现时大广漠小鼠中不错引导肿瘤的透彻消退，且未引起明显的毒性响应。为了进一步明确IL-27叛逆肿瘤CTLs的影响，他们对IL-27处置的肿瘤小鼠进行了scRNA-seq，ag百家乐下载发现IL-27处置小鼠的肿瘤浸润性CTLs在转录水平上施展出显赫各异，而且Ly6a和Gzmb的抒发增多，此外，IL-27还增强了协同调控的转录因子Stat1、Irf1和Irf8的抒发，总的来说，IL-27激活了CTL中的细胞毒性要津。为了改善IL-27的药理特质，他们想象了一种异二聚体卵白，其中EBI3和IL-27p28与小鼠IgG2a Fc序列交融 （IL-27–Fc） 。尽管重组IL-27在小鼠体内会被连忙铲除 （半衰期< 30分钟） ，但IL-27–Fc的血清半衰期延迟了近200倍 （2.9天） ，而且IL-27–Fc激活STAT1和STAT3的服从与野生型IL-27很是。IL-27–Fc具有清雅无比的耐受性，而且不错引导剂量依赖性的肿瘤消退。与过抒发的IL-27相通，IL-27–Fc不错增多活化CD39+PD-1+和GZMB+ CTLs的频率、CTL/Treg细胞比率以及GZMB+ RPL18特异性CTLs的数目。
终末为了笃定IL-27是否与东谈主类中癌症免疫挽回的疗效有关，他们评估了来自两项速即临床检会的预处置肿瘤RNA测序数据，比较了atezolizumab （抗PD-L1） 与化疗在鼎新性尿路上皮膀胱癌或患者中的疗效，发现时IL-27高抒发的患者中，与化疗比拟，atezolizumab挽回与总生计期的延迟有关，因此IL-27的抒发水平不错四肢癌症免疫疗法疗效的一个预计蓄意。
总的来说，这项相关揭示了内源性IL-27关于抗肿瘤免疫至关紧迫，IL-27受体兴隆剂不错安全地单独或与PD-L1扼制剂融合使用，以改善抗肿瘤T细胞响应，为促进肿瘤免疫疗法的疗效提供了新的念念路。
原文纠合：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08510-w
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