▎药明康德实质团队剪辑
以胰腺导管腺癌（PDAC）为主的，是现时最致命的癌症之一，确诊患者的5年活命率惟一13%。因为致死率高，胰腺癌也常被称为“癌症之王”。这一方面是因为胰腺癌发展早期很难被发现，比及确诊频频为时已晚。另一方面，胰腺癌还有极强的合乎性，对化疗药物、靶向药物等调解妙技齐会产生耐药性。
图片开始：123RF
本周，在《当然》新发表的一篇论文中，来自意大利维罗纳大学（University of Verona）、英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）和葡萄牙Botton-Champalimaud胰腺癌中心的策划东谈主员联手揭开了“癌王”不为东谈主知的奥妙。
他们发现，这些癌细胞通过一类特殊的DNA获取了遑急的活命上风。这种DNA游离于染色体以外，具有奇特的环状结构，被称为染色体外DNA（ecDNA）。
其着实畴昔十年里，仍是有越来越多的策划者督察到ecDNA心爱在癌细胞里“搞鬼”。2014年，《科学》杂志上的一篇论文发现，癌细胞里存在这种不同寻常的ecDNA，会让癌细胞发生快速变异。后续策划指出，，匡助快速滋长，并对环境快速作念出反映，产生耐药性。
2024年，有策划者对数万个肿瘤样天职析后发现，在多样类型的中，ecDNA的出现频率远比畴昔认为得高，况兼除了致癌基因外，上头还可能包含了增强子序列，通过“组合拳”让癌细胞获取活命上风。这些发现也让一些科学家思到了全新的抗癌标的：靶向ecDNA消亡癌细胞。
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那么在胰腺癌中，ecDNA充任了什么脚色？靶向ecDNA的战略是否能应用于胰腺癌的调解？在这次挑升针对胰腺癌的新策划中，科学家们张开了宝贵的探索。
字据论文的形容，策划者从近40份患者原发肿瘤中索求细胞并在体外培养为三维的类器官，以便充分保留肿瘤本人的基因组成，进而通过全基因组测序查验细胞内的ecDNA。策划东谈主员重心查验了CDKN24、TP53、SMAD4、KRAS、MYC等经典PDAC基因的拷贝数，因为这些基因的拷贝数变异已被充分说明是胰腺癌发生的主要开动要素。
▲分析源自PDAC患者肿瘤细胞构建的类器官，骄气ecDNA开动MYC等癌基因大齐扩增（图片开始：参考贵寓[1]）
与其他癌症策齐截致的是，在极度一部分患者的样本中出现了ecDNA。而在这些ecDNA捎带的致癌基因中，作家发现，通过ecDNA使拷贝数扩增最为显豁的是经典癌基因MYC。
策划东谈主员发现，百家乐AG点杀有些细胞的ecDNA捎带的MYC拷贝数可能多达几十到上百，给癌细胞提供了极大的滋长上风。但即使在归并个肿瘤内，细胞之间也存在很大相反，有一些细胞的MYC拷贝数则很少，表露出了胰腺癌独到的瘤内异质性。字据策划东谈主员的解释，不同细胞亚群的共存可能等于胰腺癌在调解中极容易产生耐药性的遑急原因。
▲一些肿瘤细胞内的ecDNA有上百个MYC基因拷贝（图片开始：参考贵寓[1]）
接下来，策划东谈主员进一步诈欺模拟患者肿瘤的类器官，测试了ecDNA是如何匡助癌细胞快速合乎活命环境的。当他们在培养类器官的环境中猬缩了一种相沿滋长的分泌卵白（举例WNT卵白），那些含尽头十到数百个ecDNA的癌细胞“脱颖而出”，能够在不利于滋长的环境下赓续存活。在这种情况下，作家不雅察到基于ecDNA的MYC会赶紧加多抒发。
此外，ecDNA还会匡助癌细胞变调时势和行径。作家发现，跟着千千万万的ecDNA在癌细胞内积聚，MYC拷贝数飙升，癌细胞从正本的腺样结构形成了更具侵袭性的实体结构。“咱们知谈，胰腺癌的致命性一部分开始于肿瘤细胞在压力下的‘形变’才气，现时，策划效果标明，ecDNA是其中的遑急部分。”论文共同通信作家Peter Bailey博士在新闻稿中指出。
▲MYC含量高（红色所示）的细胞频频会出现较高的DNA挫伤（绿色所示），标明过多的MYC会导致基因组压力。（图片开始：参考贵寓[2]；Credit：Vincenzo Corbo Lab）
令东谈主不测的是，实践效果骄气，当环境压力散失，癌细胞还会减少ecDNA，缩小MYC的抒发。这一风物破裂了畴昔“MYC关于癌细胞多多益善”的印象。
策划者臆想，由于MYC的过高抒发会激发DNA挫伤，ecDNA一味加多反而会使癌细胞付出健康代价，因此ecDNA大约关于癌细胞来说亦然一把“双刃剑”。而若是是这么的话，策划东谈主员不错设法破裂ecDNA在癌细胞中的“均衡”，诈欺ecDNA蛊惑拼凑癌王的新对策。
参考贵寓：
[1] Elena Fiorini et al., MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08721-9
[2] The secret DNA circles fueling pancreatic cancer’s aggression. Retrieved Mar. 12, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1076314
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