*仅供医学专科东谈主士阅读参考 2024年参谋新进展一览，调理迎来新冲破。 胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性，大皆患者确诊时已处于进缓期，预后差。全身调理是当今晚期胃癌最主要的调理花式，东谈主表皮滋长因子受体2（HER2）是胃癌的首要调理靶点，其参谋进展备受学界热心。新一代抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性晚期胃癌调理开发了新的远景。此外，跟着免疫调理的发展，免疫联结调理也成为了HER2阳性胃癌领域的首要探索地点。同期，双抗类药物也自大出令东谈主期待的调理远景。医学界肿瘤频谈特邀北京大学肿...
*仅供医学专科东谈主士阅读参考
2024年参谋新进展一览，调理迎来新冲破。
胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性，大皆患者确诊时已处于进缓期，预后差。全身调理是当今晚期胃癌最主要的调理花式，东谈主表皮滋长因子受体2（HER2）是胃癌的首要调理靶点，其参谋进展备受学界热心。新一代抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性晚期胃癌调理开发了新的远景。此外，跟着免疫调理的发展，免疫联结调理也成为了HER2阳性胃癌领域的首要探索地点。同期，双抗类药物也自大出令东谈主期待的调理远景。医学界肿瘤频谈特邀北京大学肿瘤病院沈琳老师畸形归来2024年HER2阳性胃癌调理的新进展，以飨读者。
DG06参谋公布最终数据：
T-DXd中位OS达12.4个月
比年来针对HER2阳性晚期胃癌的抗HER2调理在临床上取得了广漠疗效，新的抗HER2药物及调理决策也越来越多地诳骗于临床。T-DXd是一种新式的靶向HER2的ADC药物，由东谈主源化抗HER2 IgG1的单克隆抗体和拓扑异构酶I扼制剂通过基于四肽的可裂解承接子偶联而成。DESTINY-Gastric01（DG01）参谋[1]阐明T-DXd为HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者的调理带来了前所未有的糊口获益。
为了评估T-DXd在中国东谈主群中的疗效和安全性，DESTINY-Gastric06（DG06）参谋 [2] 应时而生。DG06参谋入组中国东谈主群的基线特征比较DG01参谋的日韩患者更差，且既往调理情况愈加复杂，然而T-DXd后线调理HER2阳性晚期胃癌仍赢得具有临床意旨且捏久的疾病缓解。DG06参谋最终数据自大，在删除4例因COVID-19升天的病例信息后，敏锐性分析的中位总糊口期（OS）达12.4个月。DG06参谋与DG01参谋的疗效一致，中位OS均冲破了1年大关，为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中的诳骗提供了弥漫的循证医学左证。
图1. DESTINY-Gastric06参谋OS糊口弧线和敏锐性分析（图片源自2024 ESMO ASIA）
基于DG系列参谋数据，T-DXd照旧赢得中国药品监督科罚局（NMPA）批准上市，为中国胃癌患者带来调理新选拔。如今，T-DXd也已成为国表里巨擘指南所推选的调理决策，2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南将其纳入三线及以上调理；中国抗癌协会（CACA）编写的2024 CACA胃癌指南在HER2过抒发胃癌的三线及后线调理优先推选中，新增了T-DXd；在好意思国国立概括癌症采集（NCCN）、好意思国临床肿瘤学会（ASCO）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中，均推选其用于HER2阳性晚期胃癌患者的后线调理。
DG03参谋探索一线调理更多可能，
ADC联结化疗决策自大广漠远景
当今ADC药物参谋方兴未已，鉴于ADC单药在胃癌后线调理中展现出广漠的灵验率，参谋者们已不餍足于近况，将T-DXd参谋在HER2阳性胃癌领域进行了等闲布局，晚期二线、一线、新扶植调理的有关参谋正在同步开展中。为了进一步探索将T-DXd与其他药物联结前移至一线调理的可行性，参谋者开展了DESTINY-Gastric03（DG03）参谋 [3] 。
2024年ESMO大会公布的罢了自大，T-DXd（6.4 mg/kg）单药调理组的客不雅缓解率（ORR）为49%，中位无进展糊口期（PFS）为9个月，中位OS为18个月，自大出了浩大的单药抗肿瘤活性。此外，T-DXd（6.4 mg/kg）联结氟尿嘧啶的调理决策自大出更高的ORR，达到78%，中位PFS为20个月，中位OS为23个月，这标明联结调理决策可能为患者带来更显赫的临床获益。在安全性方面，高剂量T-DXd联结调理组的不良响应发生率较高（91%），裁减剂量后可降至34%。
图2. DESTINY-Gastric03参谋OS罢了（图片源自2024 ESMO ASIA）
自从ToGA临床参谋在晚期胃癌一线调理中获奏效利以来，靶向HER2的胃癌临床参谋资格了较为盘曲的研发过程。DG03参谋阐明T-DXd在HER2阳性晚期胃癌一线调理中展现出抗肿瘤活性，联结调理可提高ORR但毒性增多，裁减剂量可改善安全性。DG03参谋有望为HER2阳性胃癌一线调理提供新的调理选拔，为将来的调理政策提供了参考地点。
国产新ADC药物展现初步疗效，
有望带来更多选拔
GQ1005是新一代ADC药物，由矫健、可裂解的承接子将拓扑异构酶I扼制剂与HER2单抗偶联而成。一项1a/1b期参谋罢了自大[4]，舍弃2024年5月10日，共纳入188例至少接收过1剂GQ1005调理的HER2抒发/突变的晚期/编削性实体瘤患者，其中包括了28例胃癌患者。在15例可评估疗效的HER2阳性胃癌患者中，ORR为33.3%，疾病适度率（DCR）为80%，6个月PFS率为70.0%。在安全性方面，GQ1005线路的安全性较好，ag百家乐网站主要的不良响应为消化系统毒性、血液系统毒性以及肝酶升高，莫得新的安全性信号出现。在将来，该药物不错参照T-DXd的参谋地点，与其他药物进行联结调理，探索进一步提高患者调理疗效的可能性。
图3. 15名HER2阳性胃癌患者的肿瘤缓解情况（图片源自2024 ESMO）
IBI354是抗HER2单克隆抗体-喜树碱繁衍物偶联物，一项多中心、I期参谋[5]敷陈了IBI354在HER2抒发晚期胃肠癌（结直肠癌、胆谈癌、胃癌以偏激他胃肠癌）患者的安全性和灵验性。舍弃2024年3月22日，该参谋共纳入34例患者，罢了自大IBI354后线调理的ORR为55.9%，DCR为91.2%。在安全性方面，常见的不良事件（≥20%）为恶心（55.9%）、贫血（32.4%）、中性粒细胞计数减少（29.4%）和白细胞计数 减少（26.5%）。
跟着国产ADC药物的披露，HER2阳性胃癌患者有了更多抗HER2调理契机，期待跟着关于ADC药物作用机制的进一步探索，为更多胃癌患者带来糊口获益和生活质地的擢升。
KEYNOTE-811参谋公布OS最终分析，
完毕HER2阳性胃癌一线调理新决策
比年来，免疫调理在肿瘤调理中取得了冲破性进展，畸形是PD-1/PD-L1扼制剂的诳骗。议论到HER2阳性胃癌免疫微环境与HER2阴性胃癌不同，在既往标准调理基础上加上免疫调理的疗效畸形值得期待，由此 KEYNOTE-811参谋进行了有关探索。KEYNOTE-811参谋 [6] 是一项外洋多中心、当场对照的Ⅲ期临床参谋，旨在评估帕博利珠单抗联结曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期或弗成切除胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）公布的最终罢了自大，与对照组比较，帕博利珠单抗联结标准调理检修组显赫改善了患者的中位OS（20.0个月 vs 16.8个月；HR=0.80）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS鉴识为20.1个月和15.7个月（HR=0.79）。在PFS方面，帕博利珠单抗联结调理组中位PFS相似更长，在ITT东谈主群中达到10.0个月，而对照组为8.1个月（HR=0.73）；PD-L1 CPS≥1患者亚组中PFS获益也得到进一步阐明。
图4. KEYNOTE-811参谋最终OS罢了（图片源自2024 ESMO）
KEYNOTE-811 参谋是首个向曲妥珠单抗+化疗一线标准调理决策发起挑战，况兼获奏效利的免疫调理参谋，最终OS数据的公布再添力证。其亚组数据也自大，PD-L1 阳性东谈主群的OS显赫改善，且安全性广漠。在KEYNOTE-811参谋最新随访罢了发布以及稳当证获批之后，临床医师将愈加有信心推选HER2阳性、PD-L1阳性的晚期胃癌一线调理的患者使用帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗决策。
Zanidatamab一线调理Ⅱ期罢了，
愈加期待本年的III期参谋罢了发布
除了曲妥珠单抗和ADC药物外，HER2阳性胃癌的调理选拔还包括双靶点抗体，举例Zanidatamab。 Zanidatamab的独到之处在于大略靶向HER2卵白上两个不重叠的抗原表位，这一特色使其在识别和谬误HER2阳性肿瘤时愈加精确，减少了肿瘤细胞通过HER2阶梯逃遁的可能性。
一项正在进行的、绽放标签、Ⅱ期参谋 [7] ，评估了Zanidatamab联结化疗动作HER2阳性编削性胃食管腺癌（mGEA）患者一线调理的效能。最新参谋罢了自大，中位PFS为15.2个月，最长PFS达到50.4个月，中位OS未达到，30个月OS率为59%。ORR为84%，意味着超8成患者肿瘤显赫放松或全皆隐没。Zanidatamab的Ⅲ期参谋正在进行中，有望为HER2阳性晚期胃癌患者带来更多调理选拔。
图5. Zanidatamab的Ⅱ期参谋罢了（图片源自2024 ESMO）
总结
全体上，本年HER2阳性晚期胃癌参谋全面吐花，ADC、免疫、双抗等革新疗法为总共这个词胃癌调理领域注入了新的活力，赋予了HER2阳性晚期胃癌更多调理但愿。当今，T-DXd在HER2阳性胃癌中进行了等闲布局，晚期二线、一线以致新扶植调理的有关参谋正在同步开展中，国产ADC药物也展现出广漠的诳骗远景。同期，跟着免疫联结靶向调理政策的摆布发展，也为患者提供了更多调理选拔和糊口但愿。将来，面临抗HER2调理的毒反作用、患者经济包袱和耐药性等挑战，仍需捏续探索和革新，以期为HER2阳性胃癌患者带来疗效和安全性广漠的灵验调理选拔。
内行简介
沈琳 老师
北京大学肿瘤病院
北京学者、北京市高出孝敬内行、国度要点研发揣测慢病专项首席科学家
消化肿瘤内科主任、I期临床检修病区主任
历任北京大学肿瘤病院副院长、北京市肿瘤防治参谋所副长处
中国抗癌协会肿瘤精确调理专科委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床参谋专科委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床参谋内行委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌内行委员会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专科委会主任委员
遥远奋勉于消化谈肿瘤精确调理与升沉参谋、抗肿瘤新药临床参谋
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参考文件：
[1]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[2]Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
[3]Janjigian, Y.Y. et al. 1401O Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03). Annals of Oncology, Volume 35, S878.
[4]Deng T, Sun Y, Wang B, et al. Preliminary results of GQ1005 in metastatic HER2-low expressing breast cancer and HER2 positive gastric cancer. 2024 ESMO. 644P.
[5]Safety and efficacy of IBI354 (anti-HER2 ADC) in patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) cancers: Results from a phase I study. 2024 ESMO. 576P.
[6]Janjigian, Y.Y. et al. 1400O Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. Annals of Oncology, Volume 35, S877 - S87
[7]Elimova, E. et al. 1423P Zanidatamab + chemotherapy for first-line (1L) treatment of HER2+ advanced or metastatic gastro-oesophageal adenocarcinoma (mGEA): New and updated data from a phase II trial. Annals of Oncology, Volume 35, S887 - S888
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