ag百家乐积分中国粹者一作Cell论文：绕过血脑樊篱，应用细菌从鼻腔向大脑寄递药物

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ag百家乐积分中国粹者一作Cell论文：绕过血脑樊篱，应用细菌从鼻腔向大脑寄递药物

ag百家乐能赢吗 点击次数：140 发布日期：2025-01-08 18:01

撰文丨王聪ag百家乐积分

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

血脑樊篱（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞造成的血浆与脑细胞之间的樊篱，和由条理丛造成的血浆和脑脊液之间的樊篱，仅允许特定类型的分子从血流插足大脑神经元和其他周围细胞。

血脑樊篱的存在，关于遮拦无益物资由血液插足大脑具有弥顾惜旨，但这也同期遮拦了绝大部分小分子和大分子药物（举例多肽，卵白质和核酸）的转化，严重终结了核心神经系统疾病（举例神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的调整。

嗅上皮（Olfactory Epithelium，OE）是位于鼻腔上部的黏膜组织，既是感觉感受器，亦然嗅脑樊篱最弥留的组成部分，充任着核心神经系统（CNS）与外部寰球之间的界面。通过嗅上皮（OE）的鼻腔给药，看成一种非侵入性秩序，大要绕过血脑樊篱，扫尾平直向大脑寄递调整药物，然则，这一秩序受到了嗅上皮（OE）的剖解学结构和收受局限性的终结。

2025年2月5日，新加坡国立大学沈浩晟博士、Matthew Wook Chang素质等东说念主在海外顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的商论说文。

该商议毅力了一株对嗅上皮（OE）具有自然高亲和力的共生菌株——植物乳杆菌 WCFS1（简称为Lp），并将其矫正为大脑内药物寄递载体。经鼻腔给药后，Lp 在嗅上皮（OE）内开释特定的有用载荷分子，随后在大脑内转运和蕴蓄。

商议团队进一步矫正出了大要分泌三种逶迤食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在饮食请示的肥美小鼠模子中，该基因工程菌经鼻腔给药后，显耀松开了肥美接洽症状，肥美小鼠进展出食欲下落、体重增多减少、葡萄糖代谢改善和脂肪千里积减少。这些终结诠释了 Lp 看成鼻腔内药物寄递载体的能力，强调了其在脑靶向调整方面的潜在应用。

论文第一作家沈浩晟博士

沈浩晟，2016 年本科毕业于南开大学，2021年博士毕业于新加坡国立大学，现为新加坡国立大学 Graduate Research Fellow。

嗅上皮（OE）是鼻腔与核心神经系统之间的弥留联结，组成了感觉通路，其轴突穿过筛板，筛板将鼻腔与大脑离隔来。嗅上皮（OE）这些独有的剖解特质使鼻腔给药计谋大要将药物通过嗅上皮转运到大脑的嗅球（OB）。随后，这些物资通过脑间质液或脑脊液的大皆流动传播到大脑的各个区域，从而有助于产生更平淡的调整成果。

多项临床和临床前商议已标明，鼻内给药用于调整包括脑肿瘤、代谢疾病和神经退行性疾病在内的多种疾病是可行的。这些商议共同标明，通过鼻腔给药的药物在脑部夸耀出显耀更高的生物利费用，幸免了肝脏的首关代谢（first-pass metabolism），并减少了全身反作用。

尽管鼻-脑给药阶梯有诸多益处，但在寄递剂量方面存在局限性，而况需要更高的给药效用。

最初，嗅上皮（OE）是东说念主体鼻腔内一个面积较小的区域，约为 5 平方厘米，占鼻腔总名义积的 3%，与口服、静脉打针和皮下打针等其他给药阶梯比拟，这种较小的名义积极地面终结了鼻腔给药所能容纳的药物量。

其次，通过嗅上皮（OE）给药的最大剂量终结在 25-200 微升。尽管鼻腔的总体积约为 6 立方厘米，但大多数经鼻腔给药的药物会被呼吸上皮收受并转运至轮回系统，从而减少了到达大脑的药物量。

第三，鼻腔内的黏液纤毛捣毁作用以及酶的降解作用会进一步裁减药物的疗效。

终末，嗅上皮（OE）位于鼻腔顶部，需要患者在给药本事和给药后保执异常的姿势，这给操作带来了挑战和未便。

为顶住这些挑战，商议团队假定鼻腔内的共生菌有可能看成向嗅上皮（OE）和大脑进行精确调整的寄递载体。

鼻腔看成对外表现的要害界面，栖息着种类粘稠的微生物，是呼吸系统中微生物群落最密集的部位。之前的商议揭示了微生物组-大脑信号轴的存在，ag百家乐能赢吗它在胃肠说念和核心神经系统之间造成了双向联结。与肠说念微生物群比拟，鼻腔内的微生物，尤其是嗅黏膜中的微生物，与大脑在位置上更为接近，通过代谢物的交换，可能与核心神经系统有更密切的相互作用。

在此基础上，商议团队以为，不错配置出一种定位于嗅上皮（OE）的细菌菌株，并将其用作调整性寄递载体，通过鼻内给药靶向大脑。通过在嗅上皮（OE）上的靶向定位，这种细菌菌株大要将调整药物精确地导向嗅上皮（OE），并通过执续分泌调整药物提供执久的调整成果。

为了考据上述假定，商议团队的筹谋是识别并表征一种与嗅上皮（OE）特异性纠合的共生微生物，并应用肥美看成模子疾病，对该微生物进行矫正，使其大要在鼻腔内寄递调整药物。

肥美主若是由于食品摄入（热量摄入）过多而造成的，适度食欲还是调整肥美最有用的秩序。逶迤食欲的激素作用于核心神经系统，在守护能量均衡方面阐发着要害作用。然则，在肥美的布景下，个体经常会对内源性和全身性赐与的逶迤食欲的激素产生显耀的外周抵抗，这主若是由于转运体弥散以及血脑樊篱带来的低通过性所致。而通过脑室内给药平直进步核心神经系统中的激素水平，以避让外周阻力，已在肥美动物身上夸耀出能飞速减少食品摄入量和体重。

鼻腔给药提供了一种非侵入性的秩序，可将逶迤食欲的激素平直引入核心神经系统，使其成为适度食欲的一种潜在阶梯。然则，这种秩序需要一个复杂的给药计谋，以将药物寄递至筹谋组织，从而将插足血液轮回系统的药物亏空降到最低。此外，这些激素的半衰期较短，这就需要当年给药。推敲到这些挑战，不错对一种与嗅上皮有亲和力的共生菌株进行矫正，使其大要执续向感觉上皮平直开释激素。

在这项最新商议中，商议团队筛选并毅力了一种口腔共生的植物乳杆菌（简称为Lp），其通过名义的寡肽底物纠合卵白（OppA）识别并纠合仅存在于感觉上皮（OE）的N-乙酰硫酸乙酰肝素（NaHS）。

为了考据这一计谋，商议团队使用异硫氰酸荧光素（FITC）看成示踪剂，以不雅察 Lp 促进的鼻腔给药情况。在小鼠体内，经鼻腔给药后，FITC 符号的 Lp 在嗅上皮（OE）中进展出特异性定位，导致FITC渐渐开释并在嗅球（OB）中渐渐蕴蓄。

在阐明 FITC 被告捷寄递后，商议团队评估了 Lp 寄递调整药物的后劲，商议团队对 Lp 进行了矫正，使其大要分泌三种逶迤食欲的激素：瘦素（Leptin）、α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和脑源性神狡计养因子（BDNF）。

终结夸耀，在高脂饮食的小鼠中赐与这种历程矫正的 Lp，大要显耀裁减小鼠的体重增多，改善了脂肪千里积，并改善了葡萄糖代谢。

商议团队进一步比较了 Lp 与重组瘦素（r-Lep）在防患小鼠肥美方面的功效，接纳了逐日给药和隔日给药两种决议。在逐日给药的情况下，二者成果卓绝，而在隔日给药的较低频率给药情况下，历程基因工程矫正的 Lp 使得瘦素在嗅上皮（OE）中执续存在，而况比拟于重组瘦素（r-Lep），在防患肥美方面有显耀改善，进展出更好的食欲扼制、体重守护和葡萄糖代谢。