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撰文 | 阿童木

脑朽迈与神经退行性疾病 （如） 的发病风险权臣忖度，这些疾病的发生与脑内细胞和分子水平的复杂变化密不行分，系统性地显露这些变化关于神经退行性疾病的早期会诊与干豫具有垂死趣味【1】。连年来的运筹帷幄欺骗单细胞测序技能从不同角度解析了脑朽迈经由中发生的分子变化，为显露与朽迈忖度的脑内细胞变化提供了垂死依据【2,3】。可是， 但这些运筹帷幄时常忽略了空间维度，使得对脑内不同区域随年岁变化的时空动态，尤其是对局部细胞微环境及‘细胞-细胞’互作的显露受限。

高通量空间组学技能的出现为克服这一运筹帷幄盲点提供了全新技能。单细胞分歧率与空间信息结合后，大致揭示细胞在组织内的精确漫步过甚邻域联系。尽管连年来针对脑朽迈的空间组学运筹帷幄赢得了一些进展【4】，揭示了随年岁增长的细胞和区域特异性变化，但这些运筹帷幄时常只具备单一的空间分歧率或时辰分歧率，难以收尾高精度的时辰与空间维度整合。因此，面前咱们对脑朽迈经由的动态变化，止境是在明白才气权臣下落以及神经退行性疾病高发的老年阶段， 细胞类型特异性变化过甚相互作用的系统性意志仍然有限。

近日，斯坦福大学Anne Brunet实际室和James Zou实际室在Nature杂志发表了题为Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing的运筹帷幄文章，构建了跳动420万个细胞的高分歧率小鼠脑组织空间转录组图谱，结合新开发的“空间朽迈时钟”模子揭示了不同细胞在朽迈经由中的左近效应，明确了T细胞和神经干细胞（NSCs）的促朽迈和促再凯旋应，为抗朽迈干豫提供了新视角。

运筹帷幄最初构建了遮蔽小鼠通盘这个词生命周期的单细胞空间转录组学脑图谱，遮蔽20个年岁段的冠状切片和6个年岁段的矢状切片，检测了300个基因的抒发，并重心温煦了细胞类型象征基因和朽迈忖度基因。此外，作家欺骗该图谱轻易了18种细胞类型，包括神经元、胶质细胞、血管忖度细胞及免疫细胞等，并明确了这些细胞在脑空间内的区域性漫步。

基于细胞邻域丰采的无偏聚类分析，作家将脑组织分为四个主要区域，并揭示不同脑区的细胞类型比例随年岁变化的特异性。举例，小胶质细胞和T细胞在某些区域跟着朽迈权臣增多，而NSCs和神经母细胞的比例则随朽迈经由下落，尤其在白质束 （CC/ACO） 等特定区域阐明越过。

在基因水平上，作家识别了各细胞类型中随朽迈发生变化的基因，且发现这些基因的抒发与免疫反映、代谢和发育通路密切忖度。举例，小胶质细胞中朽迈忖度基因如Pdcd1抒发权臣上调，而Fcrls抒发下调。此外，基因抒发变化在白质束区域尤为鸠集，ag百家乐回血体现了权臣的亚区域特异性。基因轨迹聚类进一步揭示了特定生物经由的轨迹花样，如少突胶质细胞中基因变化与DNA毁伤斥地或免疫反映忖度。

为了量化单个细胞的生物学年岁，运筹帷幄团队基于每个细胞的空间预惩办基因抒发数据教训了机器学习模子，基于此开发了“空间朽迈时钟”模子，以欺骗基因抒发特征对细胞年岁进行精确瞻望。该设施在多种细胞类型中阐明郑重，尤其在忽视细胞中阐明越过。运筹帷幄还欺骗这一模子评估了年青化干豫 （如显露和部分重编程） 的后果，发现显露对血管细胞和神经母细胞具有系统性年青化作用，而部分重编程主要引导了NSCs和神经母细胞的年青化，但可能导致某些细胞早衰。

运筹帷幄还计划了病理要求 （如炎症、阿尔茨海默病和脱髓鞘毁伤） 对脑朽迈的影响，发现这些病理气象会加快细胞朽迈，且大哥少鼠对炎症和病理反映更为敏锐。局部毁伤的影响则阐明出权臣的空间特异性，这为盘算推算精确的干豫程序提供了新可能。

欺骗“空间朽迈时钟”模子，运筹帷幄进一步量化了特定细胞类型对左近细胞朽迈的影响。收尾线路，T细胞是最强的促朽迈效应细胞，其通过分泌干扰素-γ（IFNγ）引导左近细胞炎症反映；相背，NSCs阐明出权臣的促再凯旋应，其通过分泌外泌体和滋长因子调遣左近细胞的脂质代谢和增殖。实际考证标明，T细胞隔邻的细胞中与病毒免疫和IFNγ忖度的基因抒发上调，而NSCs隔邻的细胞阐明出脂质代谢和细胞增殖忖度基因的抒发上调。

图神经鸠集 （GNN） 模拟进一步阐发了这一效应。在模拟实际中，移除T细胞权臣裁汰了左近细胞的朽迈水平，而移除NSCs则导致左近细胞朽迈增多；相背，增多T细胞会加快左近细胞朽迈，而增多NSCs则阐明出保护作用。运筹帷幄还发现，IFNγ在T细胞促朽迈效应中起要害作用，扼制其抒发可权臣放松这种左近效应。

要而论之，本运筹帷幄通过结合高分歧率空间转录组技能和时辰轨迹分析，初次系统性地揭示了脑朽迈经由中细胞左近效应过甚分子机制，发扬了T细胞通过炎症反映促进朽迈，而NSCs则通过调遣代谢和滋长因子的分泌促进细胞再生并保管年青气象。同期，“空间朽迈时钟”模子为朽迈干豫后果的量化评估及忖度疾病的精确会诊提供了有劲器用。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08334-8

制版东说念主：十一

参考文件

1. Hou, Y. et al. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease.Nat. Rev. Neurol.15, 565–581 (2019).

2. Dulken, B. W. et al. Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic niches.Nature571, 205–210 (2019).

3. Almanzar, N. et al. A single-cell transcriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse.Nature583, 590–595 (2020).

4. Moses, L. & Pachter, L. Museum of spatial transcriptomics.Nat. Methods19, 534–546 (2022).

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