肥美及相关代谢性疾病已成为全球性的大众健康挑战，给社会经济变成千里重包袱【1】。母亲孕期畅通手脚一种改善子代代谢健康的灵验侵扰本事，比年来引起越来越多的温存。母亲孕期畅通不仅粗莽促进其子代棕色脂肪组织（BAT）的发育【2】，还不错调控其子代肝脏中葡萄糖代谢相关基因的抒发，进而改善子代的代谢健康【3】。白色脂肪组织（WAT）既是能量储存器官，亦然一个遑急的内分泌器官，它不错通过分泌脂肪因子参与调控机体代谢。发达母亲孕期畅通对联代WAT代谢功能的影响，有助于更好的相识母亲孕期畅通促进子代代谢健康的分子和遗传学机制，并可能为促进久坐母亲所生子代的代谢健康提供潜在侵扰靶点。
2025年01月31日，上海体育大学畅通健康学院郭亮教讲课题组在Nature Metabolism上在线发表了题为Maternal exercise prevents metabolic disorders in offspring mice via SERPINA3C的相干效能。该相干利用C57BL/6J小鼠模子揭示了孕期畅通对联代代谢健康的积极影响。相干发现，孕期畅通粗莽增强孕鼠白色脂肪组织（WAT）中SERPINA3C的抒发和分泌，进而普及胎鼠轮回系统中SERPINA3C卵白的水平。SERPINA3C在胎鼠前体脂肪细胞中通过调控Cathepsin G/Integrin β1/磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/O-GlcNAc蜕变酶（OGT）/Tet甲基胞嘧啶双加氧酶1（Tet1）轴，促进Klf4基因开动子的DNA去甲基化，从而保管子代小鼠脂肪组织中Klf4的较高水平抒发，扼制高脂饲料（HFD）喂养子代小鼠的WAT炎症、反抗代谢错乱。
丝氨酸卵白酶扼制剂A3C（SERPINA3C）手脚丝氨酸卵白酶扼制因子（SERPIN）家眷成员之一，是一种主要在小鼠脂肪组织中抒发的分泌型卵白。SERPINA3C粗莽麇集包括组织卵白酶G（Cathepsin G）和凝血酶在内的多种丝氨酸卵白酶并扼制其活性【4】。团队前期调和相干发现，SERPINA3C缺失毁伤小鼠代谢稳态，加剧HFD指导的肥美、葡萄糖耐量受损和胰岛素反抗，这些变化与WAT的炎症和细胞凋一火密切相关。相背，小鼠脂肪细胞特异性过抒发SERPINA3C则促进小鼠的代谢健康【5】。上述责任于2022年发表在Molecular Metabolism杂志。此外，SERPINA3C的千里默或绝顶抒发与多种疾病的发生发展密切相关【4】。但是迄今为止，尚未相对于SERPINA3C在代谢表型代际传递中贯通作用的报说念。
相干团队这次的相干发现，雌鼠在孕期进行有氧畅通可权贵缓解其子代小鼠由于HFD喂养导致的WAT炎症及代谢错乱。通过对久坐组与畅通组孕鼠的血清进行卵白质组学分析，该团队果决出312种各别抒发卵白（DEPs）。在这些卵白中，有7种与炎症相关的分泌卵白抒发上调，其中脂肪因子SERPINA3C已被文件报说念具有扼制WAT炎症的功能。进一步的相干发现孕鼠畅通能上调WAT中SERPINA3C的抒发，并加多孕鼠及胎鼠血液中的SERPINA3C水平。胎鼠本身的Serpina3c基因抒发未受影响，但孕鼠脂肪组织分泌的SERPINA3C不错通过胎盘转运干涉胎鼠体内。随后在小鼠和东说念主类细胞本质中，AG百家乐是真实的吗进一步证实SERPINA3C过头东说念主类同源卵白SERPINA3能穿过体外细胞模拟的胎盘障蔽。这些抑遏标明，孕期畅通指导的SERPINA3C可能通过胎盘传递，参与改善子代的代谢健康。
为了深刻相干SERPINA3C在母亲孕期畅通改善子代代谢健康中的作用和分子机制，相干团队欺诈腺相关病毒（AAVs）分歧构建WAT特异性敲低Serpina3c（AAV-shSerpina3c）或WAT特异性过抒发Serpina3c（AAV-Serpina3c）的雌鼠，并将其与野生型雄鼠合笼，证明雌鼠孕珠后对其进行孕期的跑台畅通。雌鼠恒久被予以普遍饲料喂养，其所生后代子鼠在断奶期后进步履期8周的HFD喂养。抑遏发现，AAV-shSerpina3c放松了雌鼠孕期畅通对HFD指导的子代小鼠WAT炎症、肥美、胰岛素反抗的缓解作用。而AAV-Serpina3c粗莽模拟雌鼠孕期畅通对HFD引起的子代小鼠WAT炎症和代谢错乱的缓解效果。上述相干讲解孕鼠WAT分泌的SERPINA3C在介导其孕期畅通促进子代代谢健康中贯通遑急作用。
为了深刻探索母源性SERPINA3C扼制HFD指导的子代小鼠WAT炎症的机制，团队通过分析HFD后及断奶期子代小鼠WAT抗炎因子的抒发，发现子代小鼠脂肪组织Klf4的抒发可能受到雌鼠孕期畅通和SERPINA3C的调控。团队欺诈AAV敲低子代小鼠WAT中Klf4的抒发，这导致雌鼠孕期畅通缓解HFD指导的子代小鼠WAT炎症和代谢错乱的作用被权贵放松。体外细胞实考证实SERPINA3C不错促进前体脂肪细胞中Klf4基因的抒发，并促进其开动子的去甲基化。SERPINA3C不错通过扼制Cathepsin G，保护整合素Integrin β1免被降解，激活PI3K信号通路，进而促进糖基蜕变酶OGT介导的Tet1 O-GlcNAc修饰，促进Tet1酶活性过头麇集到Klf4基因开动子的水平，最终促使Klf4基因开动子去甲基化、加多Klf4的抒发水平。此外，SERPINA3C在闇练脂肪细胞中也能促进Klf4的抒发，并通过Klf4踏实SERPINA3C本身卵白水平，形成正反应回路，匡助子代小鼠更好地反抗HFD引起的WAT炎症和代谢错乱。
SERPINA3C介导雌鼠孕期畅通促进子代小鼠白色脂肪组织（WAT）代谢健康的分子机制模式图（图源自Nature Metabolism，已获BioRender授权）。
该相干初度发现雌鼠孕期畅通能上调WAT中SERPINA3C的抒发，进而介导雌鼠孕期畅通对联代WAT代谢健康的有利作用。相干揭示了SERPINA3C /Cathepsin G/Integrin β1/PI3K/OGT/Tet1轴在胎鼠前体脂肪细胞和闇练脂肪细胞中促进Klf4基因开动子去甲基化的表不雅遗传调控新机制。这一发现不仅丰富了东说念主们对母亲畅通促进子代代谢健康分子表不雅遗传机制的意识，还为改善静坐生存款式的母亲所生子代的代谢健康提供了潜在的侵扰靶点。
上海体育大学2022级博士相干生李杨为该论文的第一作家。上海体育大学畅通健康学院 郭亮老师为本文的通信作家。
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01213-6
制版东说念主：十一
参考文件
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2. Son, J. S.; Zhao, L.; Chen, Y.; Chen, K.; Chae, S. A.; de Avila, J. M.; Wang, H.; Zhu, M. J.; Jiang, Z.; Du, M., Maternal exercise via exerkine apelin enhances brown adipogenesis and prevents metabolic dysfunction in offspring mice.Science advances2020, 6 (16), eaaz0359.
3. Kusuyama, J.; Alves-Wagner, A. B.; Conlin, R. H.; Makarewicz, N. S.; Albertson, B. G.; Prince, N. B.; Kobayashi, S.; Kozuka, C.; Møller, M.; Bjerre, M.; Fuglsang, J.; Miele, E.; Middelbeek, R. J. W.; Xiudong, Y.; Xia, Y.; Garneau, L.; Bhattacharjee, J.; Aguer, C.; Patti, M. E.; Hirshman, M. F.; Jessen, N.; Hatta, T.; Ovesen, P. G.; Adamo, K. B.; Nozik-Grayck, E.; Goodyear, L. J., Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health.Cell metabolism2021, 33 (5), 939-956.e8.
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5. Li, B. Y.; Guo, Y. Y.; Xiao, G.; Guo, L.; Tang, Q. Q., SERPINA3C ameliorates adipose tissue inflammation through the Cathepsin G/Integrin/AKT pathway.Molecular metabolism2022, 61, 101500.
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