撰文丨王聪ag百家乐开奖
裁剪丨王多鱼
排版丨水成文
造血干细胞移植后的同种异体 NK 细胞过继移植显线路精良的移植物抗白血病疗效和精良的安全性。尽管同种异体 NK 细胞疗法（包括 CAR-NK 细胞疗法）在某些血液系统恶性中已显线路临床益处，但其在实体瘤中的临床疗效仍有限，这是由于它们在肿瘤微环境（TME）中的归巢和功能效率低下所致。
此外，β（TGFβ）和激活素 A（activin A）阻扰 NK 细胞的功能和增殖，截止了 NK 细胞疗法的疗效。
2025 年 3 月 21 日，西班牙庞培法布拉大学的磋议东谈主员在 Nature 子刊Nature Immunology上发表了题为：Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out
SMAD4to counteract TGFβ and activin A suppression 的磋议论文。
该磋议标明，敲除SMAD4基因，省略通过挣扎转换滋长因子β（TGFβ）和激活素 A（activin A）对东谈主类 NK 细胞的阻扰作用，增强东谈主类 NK 细胞的抗肿瘤功能。
大多量对 NK 细胞的渗入性较差，部分原因是肿瘤微环境（TME）中的肿瘤细胞和其他调整细胞产生的阻扰性细胞因子——转换滋长因子β（TGFβ）的影响。
活化的 TGFβ 与 TGFβ Ⅱ型受体二聚体（TGFβRII）联结，随后召募并激活Ⅰ型受体（TGFβRI），酿成四聚体受体复合物。经典的信号传导始于 SMAD2 和 SMAD3 受体的磷酸化，随后它们与 SMAD4 酿成复合物并转变到细胞核，在那儿它们调整细胞类型特异性转录因子、共激活因子和共阻扰因子的活性。此外，SMAD2/SMAD3 还能与包括转录中介因子 1γ（TIF1γ 或 TRIM33）、IKKα 或 DROSHA 在内的其他伙伴互相作用，从而调整造血细胞或上皮细胞中 TGFβ 依赖性的细胞增殖和迁徙。除了 SMAD2/SMAD3 除外，TGFβ 还能以一种依赖于环境的表情通过丝裂原活化卵白激酶、PI3K/Akt 以及小 GTP 酶来传递信号。
在 NK 细胞中，TGFβ 通过依赖于 SMAD2/SMAD3/SMAD4 的信号传导蹊径截止阻挠素γ（IFNγ）的产生和细胞毒性，同期一样组织驻留绚丽物（举例 Hobit、CD103、CD49a 和 TRAIL）的抒发，且这还是由安逸于 SMAD4。TGFβ 还能阻扰 NK 细胞的增殖以及活化受体（NKp30 和 NKG2D）的抒发，尽管其中的信号传导中间体尚不明晰。
除了 TGFβ 外，SMAD4 还参与 TGFβ 超家眷其他成员的信号传导，包括激活素（activin）和（BMP）。而激活素和骨口头发生卵白对 NK 细胞抗肿瘤功能的影响磋议甚少。
在临床前磋议中已对多种 TGFβ 通路阻扰剂进行了评估，ag真人百家乐官网其中几种已股东到临床开采阶段。关联词，系统性使用 TGFβ 阻扰剂发扬出依赖于肿瘤微环境和肿瘤类型的成果，通常需要与细胞毒性调整（举例化疗或免疫调整）蚁集使用，这会增多不良事件的风险。侧目 TGFβ 对 NK 细胞功能阻扰作用的替代活动，包括临床前磋议中测试通过基因工程敲除 TGFβRII 或抒发具有显性负性的 TGFβRII 。
尽管在小鼠中，Smad4 缺失会挫伤 NK 细胞的锻真金不怕火和稳态，且与 TGFβ 无关，但在遗传性出血性毛细血管彭胀症患者中，杂合性 SMAD4 功能缺失突变对 NK 细胞库莫得权臣影响。
因此，在这项新磋议中，磋议团队探索了在东谈主类 NK 细胞中诓骗 CRISPR-Cas9 基因裁剪期间敲除 SMAD4 ，是否省略增强其对 TGFβ 的抗性，并通过诓骗 TGFβ 运行的组织驻留特质来增强其抗肿瘤效能。
磋议终端表示，SMAD4 基因敲除的 NK 细胞对 TGFβ 和激活素 A 的阻扰具有抗性，保捏了其细胞毒性、细胞因子分泌以及 IL-2/IL-15 运行的增殖智力。不管是当作单一疗法照旧与肿瘤靶向调整性抗体蚁集使用，它们齐发扬出增强 NK 细胞的肿瘤浸润智力和肿瘤滋长范围智力。
值得细致的是，SMAD4 基因敲除的 NK 细胞的发扬优于用 TGFβ 阻扰剂贬责的对照组 NK 细胞，这凸显了督察 SMAD4 安逸的 TGFβ 信号传导的益处。
SMAD4 基因敲除使多种 NK 细胞平台对 TGFβ 具有抗性，包括 CD19-CAR NK 细胞、干细胞开始的 NK 细胞和 ADAPT-NK 细胞。
总的来说，这些发现标明，敲除 SMAD4 是增强 NK 细胞抗肿瘤活性的一种通用且极具招引力的新战略，为纠正基于 NK 细胞的癌症免疫疗法开辟了新蹊径。
论文流通：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02103-z
