撰文丨王聪下载AG百家乐
裁剪丨王多鱼
排版丨水成文
是全天下发病率最高的癌症，亦然全天下癌症死字的最主要原因，据天下卫生组织海外癌症盘考机构（IARC）于 2024 年发布的最新评估数据，肺癌每年新增 248 万例，导致 180 万东谈主死字。
癌细胞必须更动本人的弃旧容新，才调在免疫系统和抗癌药物或疗法的挫折下无间助长和存活。揭示的代谢脆弱性，有助于诱导新一代精确癌症疗法。然则，对于癌基因开动肺癌的代谢脆弱性，咱们现在仍知之甚少。
2025 年 2 月 6 日，哈佛大学医学院的盘考东谈主员在海外顶尖学术期刊Cell上发表了题为：GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer 的盘考论文。
该盘考标明，GDP（鸟苷二磷酸）合成酶GUK1的激活，大要为肺癌细胞的快速且抓续助长提供所需代谢能源，从而促进肺癌的弃旧容新和助长。这项盘考发现了肺癌的代谢脆弱性，也为肺癌颐养提供了新靶点。
在这项新盘考中，盘考团队对由 ALK 基因重排引起的肺癌进行了盘考，这种基因突变会导致尽头的间变性激酶（ALK）的产生。他们筛选了 ALK 阳性肺癌患者中的磷酸化卵白质组学筛选，战胜了GUK1（鸟苷酸激酶 1）是肺癌中 ALK 信号传导的一个靶点，GUK1 是一种 GDP（鸟苷二磷酸）合成酶。
盘考团队进一步评释了 ALK 与 GUK1 聚拢并在 GUK1 的第 74 位 酪氨酸（Y74）位点进行磷酸化，从而导致鸟苷二磷酸（GDP）的生物合成增多。对 ALK 阳性患者肿瘤样本的空间成像败露，GUK1 的磷酸化水平增强，ag百家乐老板且与原位鸟嘌呤核苷酸权贵关联。GUK1 磷酸化的破除，会裁减细胞内鸟苷二磷酸（GDP）和鸟苷三磷酸（GTP）的水平，并减少 MAPK 信号传导和 Ras-GTP 的负载。而无法被磷酸化的 GUK1 变体（Y74F）在体外和体内均能裁减肿瘤增殖。除了 ALK 以外，肺癌中的其他致癌交融卵白也调控 GUK1 的磷酸化。
上述成果标明，GUK1 算作一种 GDP 合成酶，不错匡助尽头的 ALK 卵白制造 GDP，而 GDP 是能量分子 GTP 的前体，癌细胞需要 GTP 分子来完要素裂和制造卵白质等行为。在 GUK1 失活时，癌细胞助长权贵放缓，这标明 ALK 阳性癌症高度依赖这种 GUK1 算作分子燃料，匡助肿瘤的助长和生涯。此外，其它肺癌亚型中相同存在 GUK1 水平升高，这标明该 GUK1 可能在还其他基因突变导致的肺癌中推崇作用。
该盘考的中枢发现：
磷酸化卵白质组学武断了 GDP 合成酶 GUK1 是 ALK 的靶点；
GUK1 的磷酸化促进了 GDP 合成，这对肿瘤助长有蹙迫作用；
GUK1 的磷酸化通过 Ras-GTP 的加载调控 MAPK 信号通路；
在肺癌中，GUK1 的激活受不同的致癌交融卵白的调控；
总的来说，这项盘考标明，致癌基因开动的肺癌依赖于 GDP 合成酶GUK1的激活，GUK1 可能是赋予各样癌症快速且抓续助长所需代谢能源的要道酶，有望成为新式癌症疗法极具诱骗力的靶点。
论文认知：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00093-5