发布日期：2024-03-02 21:52 点击次数：199
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频年来，免疫疗法的马上发展缓缓重塑了癌症休养的整躯壳局。以免疫查验点羁系剂为代表的新式疗法，通过激活东说念主体自己的免疫系统来精确挫折细胞，展现出纷乱的后劲。在免疫细胞中，存在很多近似“刹车”功能的免疫查验点分子，它们的主要作用是调控免疫细胞的活性，幸免因免疫反应过度活跃而对健康组织和细胞形成毁伤。但是，癌细胞也会诳骗这一机制，通过激活免疫查验点通路来羁系T细胞的抗肿瘤才智，从而罢了免疫逃遁。
现在，针对要道性细胞死亡卵白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞干系卵白-4（CTLA-4）等免疫查验点的羁系剂还是在癌症休养中展现出权贵的疗效。除此以外，淋巴细胞激活基因3（LAG3）频年来也缓缓成为盘考热门。LAG3主要在激活的T细胞名义抒发，其功能与PD-1和CTLA-4近似，粗略羁系T细胞的活化，从而协助肿瘤走幸免疫系统的挫折。2022年，好意思国FDA批准了首款靶向LAG3的药物上市，这一里程碑事件象征着肿瘤免疫休养限制再次取得首要打破。
图片开端： 123RF
虽然，LAG3靶向疗法仍然存在需要纠正的空间，例怎样如栽培临床反应率，以及何如精确筛选出可能从中受益的患者群体。要惩办这些问题，还需要对LAG3的作用机制进行愈加长远的盘考。
3月17日，上海科技大学生命科学与技巧学院王皞鹏课题组和洽中国科学院分子细胞科学超卓翻新中心许琛琦课题组、好意思国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤病院孔燕课题组及百济神州沈志荣团队在《细胞》（Cell）杂志在线发表了全新盘考论文。该盘考初度发达了免疫查验点LAG3受体激活的分子开关机制，并成立了基于功能性生物象征物的疗效量度体系，为靶向免疫查验点的精确休养提供了新政策。
盘考团队初度发现，LAG3在与配体勾搭后，会马上触发其胞内区域发生多泛素化修饰。泛素化是一种卵白质修饰流程，通过将泛素分子纠合到主义卵白上，调控其功能和褂讪性。在大大量情况下，配体带领的受体泛素化通常看成一种负反馈机制，通过降解激活的受体来幸免信号通路的过度激活。但是，关于LAG3而言，多聚泛素化并不会导致其降解，ag百家乐赢了100多万而是通过一种独到的阵势增强了LAG3的免疫羁系功能。
进一步盘考标明，LAG3的泛素化发生在一个高度保守的赖氨酸残基（K498）上。在静息现象下，LAG3的信号域镶嵌在细胞膜内，从而羁系其功能的线路。但是，配体介导的泛素化粗略权贵减弱LAG3与细胞膜之间的互相作用，并激发LAG3构象的变化，使信号域从细胞膜上开释出来，进而激活其免疫羁系功能（图1）。
▲图1. 免疫查验点LAG3激活的分子机制默示图（图片开端：原始论文[1]）
随后，盘考团队构建了一批捎带LAG3突变的小鼠。实际胁制披露，具有LAG3泛素化修饰颓势如同LAG3缺失的小鼠相通，其T细胞在抗原刺激下粗略分泌更多的细胞因子，并展现出更强的扩增才智。此外，这些小鼠在禁受抗PD-1休养后，粗略权贵羁系肿瘤滋长。
基于以上的机制发现，盘考团队还成立了用于疗效量度的功能性生物象征物（LAG3和CBL共抒发）。较传统的单一表征LAG3抒发的生物象征物，功能性生物象征物具有特别权贵的上风：在临床盘登第，功能性生物象征物粗略准确别离休养获益东说念主群，其抒发水平在获益组较非获益组升高51.7倍；比较之下，传统抒发生物象征物仅披泄露6.5倍的互异且无统计学酷爱酷爱（图2）。
▲图2. 表征LAG3功能的生物象征物可量度LAG3药物疗效（图片开端：原始论文[1]）
要而论之，这项盘考揭示了LAG3通过泛素化调控其羁系功能的新机制，为相识LAG3在肿瘤免疫逃遁中的作用提供了新的视角。同期，LAG3/CBL看成潜在的生物象征物，将有助于罢了精确医疗，栽培LAG3阻断休养的效力。这类更精确、更灵验的癌症免疫疗法有望为更多患者带来调整但愿。
上海科技大学生命学院博士后姜勇、博士生戴安冉与黄雨薇、中国科学院分子细胞科学超卓翻新中心李华博士与好意思国匹兹堡大学医学院崔健博士为论文的共同第一作家。上海科技大学副阐发王皞鹏、中国科学院分子细胞科学超卓翻新中心许琛琦盘考员、好意思国匹兹堡大学医学院Dario A.A. Vignali阐发、北京大学肿瘤病院孔燕阐发以及百济神州沈志荣博士为论文的共同通信作家。上海科技大学为该论文的第一完成单元。该技俩得到了基金委原创探索技俩、尚想探索学者技俩以及上海市科学技巧委员会技俩的资助。
参考贵寓：
[1] Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.014
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