嵌合抗原受体(CAR)修饰的当然杀伤(NK)细胞的过继鼎新代表了一种转动尺度ag百家乐正规的网站，它显耀改善了恶性血液病患者的临床收尾。关联词，CAR-NK细胞在调节中的功效受限于它们的耗竭、受损的浸润和在免疫扼制肿瘤微环境中较差的捏久性(TME)。

2025年3月3日，舟师医科大学、LiuQiuyan共同通信在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Neoleukin-2/15-armored CAR-NK cells sustain superior therapeutic efficacy in solid tumors via c-Myc/NRF1 activation”的商论说文。该商议通过Neo-2/15优化CAR-NK细胞的代谢，改善了其在代谢不良的TME中的功能。

癌症免疫调节中最有出路的应用之一在于嵌合抗原受体(CAR)工程免疫细胞的过继鼎新。CAR是一种用心策画的会通卵白，由概况特异性识别抗原的胞外结构域和激活免疫反馈的串联胞内结构域构成。T细胞是第一种罗致CAR片断工程化的过继细胞类型，称为CAR-T。固然这种尺度在调节几种类型的癌症方面取得了显耀的成功， 细胞因子开释玄虚征(CRS)的高发生率和潜在的严重免疫毒性适度了其更平凡的应用。当然杀伤(NK)细胞具有与CD8+T细胞同样的细胞毒性功能，由于其私有的细胞因子脾气可最大适度地镌汰CRS的风险，因此是一种可行的替代决议。触及大宗同种异体NK细胞移植的临床考试进一步诠释了其移植物抗宿主病(GvHD)的低风险。因此，NK细胞已成为CAR工程的优秀候选细胞，在更平凡的临床应用布景下为过继细胞疗法提供了更安全的特征。

现在，CAR-NK细胞疗法在调节恶性血液病中发达出显耀疗效。关联词，对于CAR-NK细胞在调节实体瘤，相当是胰腺导管腺癌(PDAC)中的疗效的可用临床左证仍然很少。从机理上讲，由于免疫静止肿瘤微环境(TME)，CAR-NK细胞在调节PDAC中的疗效有限，AG百家乐感觉被追杀其特质是大宗的基质细胞和细胞外基质，但繁重血管造成。导致恶劣的代谢环境。

在缺氧的情况下，癌细胞发达出显耀的代谢合适性水平，其左证是养分转运卵白的高抒发和期骗微丝胞饮阶梯获取看护其能量需求所需的必要养分。在TME，必需氨基酸和葡萄糖的繁重可能会导致过继免疫细胞的虚弱和内源性免疫的衰败。TME的免疫扼制脾气， 包括免疫刺激性细胞因子的繁重，使得实体肿瘤细胞概况通过松开其细胞毒性和镌汰其捏久性来躲避CAR-NK细胞介导的肿瘤打消。因此，概况浸透实体肿瘤的CAR-NK细胞功能糟塌、衰败和代谢受损。

机理形状图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

由于NK细胞功能气象与IL-2级联关联，商议东谈主员改良了间皮素特异性CAR-NK细胞，使其分泌IL-2Rβγ抖擞剂neoleukin-2/15 (Neo-2/15 ),以抵抗TME的免疫扼制极化。过继鼎新的Neo-2/15-armed CAR-NK细胞发达出增强的细胞毒性、更少的耗竭和在TME内更长的捏续本事，从而对胰腺癌和卵巢癌具有优异的抗肿瘤活性。从机制上讲，Neo-2/15提供了捏续和增强的下贱IL-2受体信号，促进了CAR-NK细胞中c-Myc和核呼吸因子1 (NRF1)的抒发。这种上调对看护线粒体合适性和代谢弹性至关伏击，最终导致细胞毒性加多和TME内CAR-NK细胞的显耀捏续存在。对TME免疫扼制极化的抗性需要上调NRF1，这对于Neo-2/15引起的增强效应是必不行少的。NRF1的过抒发显耀增强了CAR-NK细胞在体内和体外的抗肿瘤遵循，加多了ATP的生成。总的来说，抒发Neo-2/15的CAR-NK细胞通过在实体瘤中的耗竭抗性和更长的存活期阐扬了更好的抗肿瘤作用。

参考音尘：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02158-2