编者按：两个基因劣势协同导致细胞示寂的“合成致死”征象ag百家乐网站，如故成为癌症调理的新兴计谋。在两项发表于
Journal of Medicinal Chemistry的近期不竭中，Tango Therapeutics的不竭团队讲明了一种全新的PRMT5禁绝剂——TNG462，而且方法了此类禁绝剂的遐想机制。
TNG462的遐想源自对上一代分子的校正，论文指出，TNG462的着力、接受性更强，分子的DMPK（给与、散播、代谢、排泄）特质也得到改善。阐述论文先容，药明康德为关连不竭的化合物合成、多项体外分析提供了赋能因循。当今，TNG462调理MTAP缺失的、肺癌等非核心神经系统肿瘤的I/II 期临床检会正在进行。
1922年，哥伦比亚大学的生物学家Calvin Bridges博士在不雅察果蝇时，肃肃到一个真理真理的征象：两个基因同期突变失活，会导致果蝇示寂；然则如若只含有其中一个基因劣势，果蝇的活命却不受影响。这种基因协同导致细胞示寂的征象，在而后被称作合成致死（synthetic lethality）。
如今，合成致死如故成为癌症调理的新兴热点标的。2014年，首款PARP禁绝剂奥拉帕尼（Olaparib）获批上市，用于调理BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌，“合成致死”的认识终于走向了本质。
而后，又有多个基于合成致死机制的靶点问世，PRMT5即是其中的一支“后劲股”。
PRMT5的全称是卵白质精氨酸甲基挪动酶5。动作一种参与调控基因抒发、RNA剪接、细胞周期等进程的甲基挪动酶，PRMT5在多种癌症中过度抒发，促进滋长。而与PRMT5协同作用的“合成致死搭档”，则是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）。
MTAP基因缺失是一类常见的癌症突变，或者10%~15%的东说念主类癌症中王人有这一突变。MTAP缺失机，细胞内的响应底物甲硫腺苷（MTA）不停蕴蓄，它们与PRMT5伙同造成PRMT5/MTA复合物，禁绝PRMT5的活性。因此，如若能遐想一种只在PRMT5-MTA复合物存在时涌现作用的禁绝剂，就不错接受性杀死MTAP缺失的癌细胞，同期幸免对普通细胞的毁伤。
在最新不竭中，Tango Therapeutics的不竭团队恰是基于这一机制开展了药物分子遐想。这项不竭的起初，是该团队在2024年讲明的一种基于MTA协同机制的PRMT5禁绝剂。为了进一步提高这款PRMT5禁绝剂的体内疗效，不竭团队在该开动分子基础上进行优化遐想，试图大幅提高活力着力、加多接受性而且延迟体内半衰期。
不竭团队最初不雅测了开动分子与PRMT5伙同的晶体结构中，ag百家乐大平台从中发现了3个不错要点优化的区域。如下图的A、B、C区域所示，分手是位于MTA伙同位点隔邻的氨基吡啶、集会哌啶环4号位的疏水小口袋，以及苯并噻唑环隔邻的极性残基。
▲不竭团队发现了3个可要点优化的结构区域（图片开首：参考府上[1]）
接下来，作家轮番对3个区域进行了多数优化遐想以及化合物筛选。最终，在C区域的一项优化决策——使用N-甲基哌啶环进行取代得到的化合物51，在通盘化合物中发扬出了最强的着力以及雅致的结识性。而在化合物51基础上微调得到的TNG462，其着力得到进一步的进步，同期还具备高度接受性和雅致的结识性。
在体外实验中，TNG462的接受性达到了开动分子的45倍。而在犬类和食蟹猴模子实验中，不竭团队评估了TNG462的药代能源学特征，其发扬出中等灭亡率和生物利费用，而且瞻望的东说念主体半衰期跨越24小时，因循逐日一次给药。在小细胞的异种移植模子中，TNG462发扬出了雄伟的抗肿瘤活性，在不同给药模式下的肿瘤滋长禁绝率达96%，跨越60%的肿瘤消退。终末，不竭团队先容了TNG462的合成阶梯与工艺优化。
基于上述上风，TNG462关于MTAP缺失的癌症发扬出雄伟的调理后劲。当今，TNG462调理MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非核心神经系统肿瘤的I/II 期临床检会正在进行。此外，阐述Tango Therapeutics官网先容，TNG462分手与RASi、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和SOC化疗长入使用，以及单独调理胶质母细胞瘤的临床前检会如故完成，有盘算于2025年进行患者招聘。
值得一提的是，在不久前的另一篇
Journal of Medicinal Chemistry论文中，该团队先容了通过基于结构的遐想使命，将S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）协同的PRMT5禁绝剂校正为MTA协同PRMT5禁绝剂的计谋。MTA与SAM竞争性伙同PRMT5，但联系于PRMT5-SAM复合物，PRMT5-MTA复合物的接受性禁绝可导致对MTAP缺失癌细胞的接受性杀伤。这项不竭也为TNG462等新式MTA协同PRMT5禁绝剂的发现奠定了基础。
参考府上：
[1] Cottrell et al., Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03067
[2] Cottrell et al., MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors: Mechanism Switching Through Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01998
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