ag百家乐解密 Nat Metab | 星形胶质细胞-神经元间的H₂O₂ 信号传递介导弥远缅念念的形成

发布日期：2024-09-20 03:50    点击次数：176

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撰文 | 阿童木

活性氧（ROS） 是一类代谢进程中产生的要害分子，包括超氧化物和过氧化氢 (H₂O₂) ，具有双腾达物学特质。一方面，ROS是细胞代谢的副家具，大约不行逆地氧化生物大分子，从而对细胞形成毁伤，因此细胞内建树了抗氧化系统以保管氧化规复均衡。神经元因其高能量需乞降富含易氧化的不弥散脂肪酸，尤为易受ROS损害。另一方面，ROS亦然首要的细胞信号分子，适量的ROS可通过氧化规复敏锐的半胱氨酸残基调控细胞存活、助长及应激反映【1】。小鼠的永劫程增强 （LTP） 商榷发现ROS信号大约增强突触可塑性；此外，ROS 还在果蝇通顺神经元的行径依赖性可塑性形成中表现了要害作用。尽管已有商榷发现 ROS 代谢参差可导致小鼠学习或缅念念颓势【2】，但 ROS 信号在体内怎样具体调控缅念念形成仍不明晰。

星形胶质细胞在保管神经元氧化规复稳态和理解功能方面表现要害作用【3】。在线粒体ROS的刺激下，星形胶质细胞可通过激活NRF2通路合成谷胱甘肽（GSH） ，从而保护周边神经元免受氧化毁伤。但是，神经元是否大约主动指点星形胶质细胞产生成心的ROS，并在ROS信号调控中表现作用，仍有待进一步商榷。

除了分子机制层面，解析ROS信号在缅念念形成中的作用机制，有助于知道（AD） 等神经退行性疾病的致病原因。AD以缅念念阑珊和氧化规复失衡为特征，其主要病理阐扬包括Aβ千里积形成淀粉样斑块，以及tau卵白荒谬磷酸化聚积形成神经原纤维缠结【4】。早期突触功能遮蔽被以为与AD的发生密切关系，但其具体致病机制仍不解确，而ROS信号可能在其中表现了首要作用。

近日，巴黎科学与体裁大学 （PSL）Thomas Preat执行室等在Nature Metabolism杂志发表了题为Astrocyte-to-neuron H₂O₂ signalling supports long-term memory formation in Drosophila and is impaired in an Alzheimer’s disease model的商榷文章，揭示了星形胶质细胞-神经元间的 H₂O₂ 信号传导在果蝇弥远缅念念（LTM）形成中的要害作用。星形胶质细胞通过 nAChRα7-Nox-Sod3 信号通路生成H₂O₂，并经水通说念卵白AQP传递至神经元，激活氧化规复级联反映而调控 LTM的形成。Appl 可促进该信号通路的活性，Aβ42 通过箝制 nAChRα7干扰 H₂O₂ 生成，从而损害 LTM 的形成。本商榷为知道深广和病理要求下（如AD），神经元与星形胶质细胞互作调控缅念念形成的分子机制提供了新的视角。

为研究ROS对缅念念形成的影响，作家率先分析了星形胶质细胞在神经元ROS信号传导中的潜在作用。后果标明，果蝇星形胶质细胞中的NADPH氧化酶 （Nox） 产生的超氧化物经 （Sod3） 催化而在胞外产生H₂O₂，Nox活性受到乙酰胆碱 （ACh） 通过nAChRα7受体激活的Ca2+信号调控。箝制星形胶质细胞中的Nox、PPP通路 （决定Nox的底物NADPH的水平） 关系酶或Sod3，以及敲低nAChRα7，均会导致LTM特异性颓势，而对其他类型的缅念念 （如麻醉起义缅念念和即时缅念念） 无影响。这标明LTM的形成依赖于星形胶质细胞nAChRα7-Nox-Sod3信号级联反映所产生的H₂O₂，并表示星形胶质细胞可能是神经元在LTM形成中所需ROS的起原。

作家接下来欺诈超敏H₂O₂成像技巧和遗传学本领，分析了果蝇蘑菇体 （MB） 中H₂O₂的动态变化过甚在LTM形成中的作用。商榷发现，LTM形成后，MB α叶H₂O₂水平升高且形成梯度，而β和γ叶无较着变化。该H₂O₂梯度由星形胶质细胞的nAChRα7-Nox-Sod3信号通路激活产生。箝制该通路要害组分 （Nox、nAChRα7、G6PD、Sod3） 或抒发分泌型过氧化氢酶，均会箝制α叶的H₂O₂升高表型，并导致LTM受损。这些后果标明，AG百家乐有没有追杀星形胶质细胞产生的H₂O₂，尤其是nAChRα7-Nox-SOD3信号介导的MB α叶的局部H₂O₂梯度，对LTM形成至关首要。

星形胶质细胞产生的H₂O₂是如安在LTM形成时插足MB神经元的呢？天然H₂O₂可穿过质膜进行扩散，但作家发现水通说念卵白AQP在星形胶质细胞产生的H₂O₂向MB神经元的转运中表现了首要作用，AQP敲低导致α叶H₂O₂水平下落及LTM颓势。同期，LTM的形成依赖于一系列氧化规复敏锐酶 （Prx2、Trx2和Trxr1） ，这些酶组成氧化规复信号级联，参与了LTM关系的基因抒发调控。敲低这些酶中的任何一种均导致LTM特异性颓势，而对中期缅念念无影响，标明这些氧化规复敏锐酶在LTM形成中表现了特异性作用。

H₂O₂由Sod3催化而在细胞外产生。SOD算作一种含铜和锌的金属酶，其活性中心由铜和锌离子组成，对保管酶的催化功能至关首要。由于Cu2+的潜在毒性，游离Cu2+通过铜集合卵白在细胞和组织中保管超低浓度。那么，为保管Sod3在LTM形成进程中的活性，MB突触处SOD催化所必需的高浓度Cu2+是怎样形成的呢？APP跨膜卵白的果蝇嫡派同源物Appl定位于MB α/β神经元，其E2结构域具有铜离子集合位点。商榷发现，Appl敲低会导致LTM颓势，并摒除要求反射后MB中的H₂O₂梯度，而补充Cu2+可搭救LTM颓势和H₂O₂梯度。此外，Appl 与 SOD3 协同作用，其在 LTM 形成进程中于 MB α 叶的抒发特异性升高，可能通过普及局部Cu2+浓度来促进星形胶质细胞分泌的 SOD3 活化，从而上调 H₂O₂ 水平。CRISPR构建的Appl E2铜离子集合域突变体阐扬出LTM颓势，且该颓势可通过补充Cu2+搭救。因此，Appl通过集合Cu2+并在MB突触处富集Cu2+，促进SOD3催化产生H₂O₂，在LTM形成中表现了要害作用。

接下来，作家研究了APP的有毒繁衍物Aβ是否不错箝制这条氧化规复信号通路。商榷发现，东说念主Aβ42可箝制星形胶质细胞nAChRα7受体，阻断尼古丁指点的钙信号，并箝制LTM关系的H₂O₂梯度形成。MB神经元抒发Aβ42 24小时即导致LTM特异性颓势，标明Aβ42的急性抒发可干扰星形胶质细胞合成H₂O₂，从而损害了LTM的形成。

综上，本商榷揭示了星形胶质细胞-神经元间 H₂O₂ 信号在果蝇弥远缅念念（LTM）形成中的要害作用。星形胶质细胞通过 nAChRα7-Nox-Sod3 信号通路产生 H₂O₂，并经 AQP 转运至蘑菇体 α 叶，激活氧化规复级联调控缅念念编码。Appl 通过集合铜离子增强 H₂O₂ 信号，而阿尔茨海默病关系 Aβ42 可干扰该通路，损害 LTM的形成。本商榷不仅揭示了 ROS 信号在 LTM 形成中的作用，还可能为阿尔茨海默病的早期阻挠提供了新的靶点。

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01189-3

制版东说念主：十一

参考文件

1. Sies, H. et al. Defining roles of specific reactive oxygen species (ROS) in cell biology and physiology.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.23, 499–515 (2022).

2. Vicente-Gutierrez, C. et al. Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mouse behaviour.Nat. Metab.1, 201–211 (2019).

3. Santello, M., Toni, N. & Volterra, A. Astrocyte function from information processing to cognition and cognitive impairment.Nat. Neurosci.22, 154–166 (2019).

4. Butterfield, D. A. & Halliwell, B. Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease.Nat. Rev. Neurosci.20, 148–160 (2019).

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