发布日期：2024-06-16 09:31 点击次数：198
癌症手脚咫尺宇宙性的紧要健康挑战，果决成为繁多国度主要的致死病因之一。传统癌症治愈妙技涵盖手术切除、化疗以及发射治愈，诚然这些规范能在一定进度上限度进展，但常跟随严重反作用，如免疫系统毁伤、组织器官功能受损和生计质料显赫下落。收获于肿瘤分子生物学和肿瘤免疫学的紧要结巴，免疫治愈已发展成为继手术、放化疗之后的第四大癌症治愈方式。
手脚免疫治愈的新兴时候，mRNA疫苗凭借编码特定肿瘤抗原的信使RNA，激活患者体内T细胞，激励精确的肿瘤免疫支吾。相较于传总揽疗规范，mRNA疫苗具有特异性高、可个体化定制、坐褥周期短及安全性细密等显赫上风。然则，mRNA疫苗在内容应用中仍濒临诸多挑战：1）mRNA分子易降解，体内半衰期短；2）寄递系统效率有限，难以精确靶向肿瘤微环境；3）可能诱发系统性炎症反应；4）肿瘤免疫微环境截止疫苗后果。
近日，北京化工大学刘惠玉教讲课题组在《科学通报》发表了题为“mRNA疫苗寄递政策在治愈中的应用”的综述，系统梳理了mRNA疫苗的分子作用机制、最新的寄递进展与挑战，并探讨了多种新式材料和政策在提高寄递效率、增强免疫支吾方面的应用后劲，为鼓动mRNA癌症疫苗的临床滚动提供了紧要表面参考。
PART.01
mRNA疫苗的作用机制与上风
mRNA 是一种单链RNA分子，于1961年头度被发现，其手脚遗传信息传递者和卵白质合成模板的功能已被平凡默契。1990年，Wolff等东谈主初度将外源mRNA打针到小鼠骨骼肌细胞中，造就出打算卵白抒发，这为mRNA疫苗研发奠定了基础。如图1所示，mRNA疫苗的作用机制如下：它通过内吞作用被抗原提呈细胞（APCs）接管，随后驾驭宿主细胞机制合成抗原卵白，激活免疫系统。抗原卵白通过两条道路激活免疫反应：一是细胞内降解为抗原肽与MHC I长入，激活CD8+ T细胞；二是在细胞外被APCs接管，经MHC I或II交叉提呈，激活CD4+ T细胞，促进B细胞活化，激励体液免疫支吾。这些反应可促进免疫细胞浸润肿瘤微环境，建造免疫挂牵，提供抗肿瘤保护。与DNA疫苗或基于病毒的疫苗不同，mRNA疫苗仅在细胞质中透露作用，无需整合至宿主基因组，幸免了潜在的基因插入突变风险。此外，mRNA疫苗具有半衰期短、生物安全性高、相容性好等上风，大要有用幸免握续抗原知道所导致的T细胞耗竭问题。
图1 基于mRNA的疫苗作用机制
PART.02
现时寄递政策濒临的挑战
尽管mRNA疫苗在表面层面具备显赫上风，然则其临床应用依旧濒临诸多穷苦。领先，mRNA分子本人的不踏实性使其在体内易被核酸酶降解，导致寄递效率低下。其次，mRNA的纯化经过、本人固有的免疫原性以及易被甲基化等身分，均对其翻译效率产生了影响。此外，mRNA分子易于变成复杂的二级或三级结构，ag百家乐真的假的这进一步截止了其跨膜运载和体内寄递效率。
PART.03
纳米时候助力mRNA疫苗寄递
mRNA癌症疫苗寄递体系正从传统病毒载体向各种化纳米载体演变。早期的传统病毒载体存在免疫原性强、载量有限等问题。跟着纳米时候发展，mRNA疫苗寄递政策得到了显赫拓展。经过合逸想象的纳米载体能增强mRNA踏实性，抗争核酸酶降解，还可提高细胞接管效率。咫尺，主要的寄递体系包括生物源性纳米载体（如树突状细胞、外泌体、肽类和卵白质等）和非生物源性纳米载体（如脂质纳米颗粒、无机纳米颗粒和团聚物纳米颗粒等）。如表1所示，生物源性载体具有较好的生物相容性，非生物源性载体制备绵薄、想象纯真。然则，两类单一载体均存在各自的局限性，举例生物源性载体制备过程复杂，非生物源性载体可能具有生物毒性。因此，杂化纳米载体的发展为克服单一载体的局限性提供了新想路。通过整合不同载体上风，杂化纳米载体显赫升迁了mRNA疫苗的寄递效率，在多个内容应用场景中已展现出细密的后果，有望推动mRNA疫苗的临床应用。不外，其组分比例、结构优化以及制备工艺的可控与可调换性仍有待深远计划。
表1不同类型mRNA癌症疫苗的寄递体系过头特征
PART.04
mRNA癌症疫苗的给药道路与控释
在mRNA癌症疫苗的研发过程中，给药道路和控释政策关于治愈后果起着至关紧要的作用。给药道路方面，不同形势影响疫苗在体内的散布、抒发及疗效。常见的给药形势包括径直给药（如淋恭维内、肌肉、肿瘤内、静脉、皮下、皮内打针）和无创给药（如鼻内给药）（图2）。皮内和皮下打针利于局部免疫，剂量低，但往往需要进行多点或屡次打针；肌肉打针合适大剂量寄递，但对纳米颗粒的质料和性能条款较高；鼻内给药属于新兴无创接种；淋恭维内打针可使疫苗被淋巴APC径直接管，但操作繁琐、剂量小；静脉打针可靶向肝脏，促进全身抗体开释，但易受血液中各种身分的搅扰。控释政策方面，传统给药易致血药浓度波动和毒反作用。为提高mRNA生物利费用与安全性，幸免不良反应，设备刺激反馈性控释政策相配紧要。一方面，可驾驭肿瘤微环境特质想象TME反馈性纳米寄递体系，另一方面，也可接收外场反馈性纳米颗粒，使其在特定外场刺激下推崇出靶向网络、加快释药等行为。
图2 mRNA疫苗的不同接种形势
PART.05
结语
总而言之，通过优化纳米载体想象、探索新式寄递形势以及设备刺激反馈型控释系统，mRNA癌症疫苗的应用远景有望得到显赫拓展。若长入其他治愈妙技，如免疫检查点扼制剂和化疗，有望在晚期癌症治愈中透露更大的遵循，为患者带来更多但愿。尽管咫尺mRNA癌症疫苗在临床应用中仍濒临诸多挑战，但跟着纳米时候的不休朝上和寄递政策的握续优化，mRNA疫苗有望在曩昔成为癌症治愈的有劲火器。本文的综述为mRNA疫苗的进一步计划和临床滚动提供了系统的参考依据，将有劲推动该范围的发展。
刘惠玉
教师，北京化工大学博士生导师，国度了得后生基金、国度优秀后生基金和牛顿高等学者基金获取者。其计划范围为生物医用材料，在Nat. Biotechnol.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.等海外期刊发表论文130余篇，总援用13200余次，H指数53。
张华桂†, 张皓渊†, 徐柏龙, 刘惠玉*. mRNA疫苗寄递政策在癌症治愈中的应用. 科学通报, 2025, 70(1): 27–43. DOI: 10.1360/TB-2024-0670
https://doi.org/10.1360/TB-2024-0670
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