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ag百家乐正规的网站 Cancer Cell:复旦大学刘杰/骆菲菲团队破解STING郁勃剂癌症营救耐药之谜

发布日期:2024-08-29 14:59    点击次数:75

撰文丨王聪ag百家乐正规的网站

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

打扰素基因刺激因子(STING)通路在开动针对病原体和的免疫反映中进展着关键作用。STING 信号的激活关于多种癌症疗法的抗肿瘤后果至关贫穷,STING 郁勃剂在小鼠模子中营救不同癌症方面展现出了令东说念主瞩策画后劲。

然则,STING 郁勃剂单独使用在临床磨练中仅显露出极小的疗效,这标明肿瘤对 STING 的单药营救具有很强的耐药性。施展其背后的具体机制,关于提高其营救后果至关贫穷。

2025 年 3 月 10 日,复旦大学附庸华山病院刘杰素养、骆菲菲筹议员团队 (宋欢、陈琳、潘宣宣为共同第一作家 )在Cancer Cell期刊发表了题为:Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy 的筹议论文。

该筹议揭示了 STING 通路在癌症营救中的双重作用,知道了STING郁勃剂通过指导单核细胞内源性PD-L1介导免疫阻碍的全新机制,进而提议了通过重编程 STING 信号提高癌症营救 疗效 的新战略, 为优化 STING 靶向营救提供了贫穷的表面依据和临床前字据。

STING 是开动免疫应酬的贫穷 DNA 传感机制,但靶向 STING 的营救在临床磨练中显露出较差的后果。这里存在着一个矛盾——STING的激活既能激勉抗肿瘤免疫,又能通过上调 PD-L1 等免疫阻碍分子来促进肿瘤的免疫逃遁。

在这项最新筹议中,筹议团队发现,STING 信号激活在触发抗肿瘤免疫的同期,还会指导出高抒发PD-L1 的肿瘤单核细胞(PD-L1hi Tu.Mons),这些细胞在 STING 郁勃剂营救的顽抗中占主导地位。筹议团队将 STING-IRF3-IFN-I 信号轴指导的细胞内源性 PD-L1 被细目为促肿瘤的 PD-L1hiTu.Mons的驱上路分。

值得提防的是,TLR2 激活的 Tu.Mons 细胞不详顽抗 STING 指导的细胞内源性 PD-L1 的抒发上调以及联系的促肿瘤功能。

从机制上讲,AG旗舰厅百家乐TLR2 刺激通过促进 STING 与 TRAF6 的相互作用来重塑 STING 信号转导,从而阻碍 IRF3-IFN-I 通路,转向 NF-κB 激活,进而裁汰 PD-L1 抒发,逆转单核细胞的免疫阻碍功能。

临了,筹议团队在小鼠模子中说明,将STING 郁勃剂与TLR2 郁勃剂预惩办相相连,可显赫提高抗肿瘤疗效。

该筹议的中枢发现:

STING 激活指导的高抒发PD-L1 的肿瘤单核细胞(PD-L1hi Tu.Mons)主导了对 STING 郁勃剂营救的耐药性;

STING-IFN-I 信号轴指导的细胞内源性 PD-L1 驱动促肿瘤的 PD-L1hi Tu.Mons;

TLR2 激活会重塑 STING 信号转导,从而裁汰细胞内源性 PD-L1 抒发;

STING 郁勃剂与 TLR2 事先激活连合使用,显露出增强的抗肿瘤后果。

该筹议提议了“细胞内源性 PD-L1”的新主意,杰出了 PD-1/PD-L1 阻断的传统念念路,揭示了 STING 信号输出均衡的调控机制(IRF3 vs NF-κB),考据了 TLR2 郁勃剂和 STING 郁勃剂序贯营救(先 TLR2 激活,后 STING 郁勃剂)的振荡后劲,从而提议了通过微调 STING 信号输出来增强抗肿瘤免疫的有出路的新战略,为优化 STING 靶向营救提供了贫穷的表面依据和临床前字据。

论文畅达:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00066-2






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